本文是晶云药物2014年网络研讨会第四讲【创新制剂研发重要环节解析及中试工艺探讨】，根据主讲嘉宾——北京罗诺强施医药技术研发中心有限公司——魏世峰博士在问答环节所作答复的整理。
1. 如何确定采用怎样的新剂型？
魏博士：这就相当于decision treat，是一个研发策略的问题，是想要达到什么样的目的，解决什么样的问题，从而采用什么样的剂型。举个例子，如果是慢性病，可以考虑口服的新剂型，这样患者也不需要进行培训就很快会用，因此会达到很好的顺应性，从而对产品产生一种信任。例如，缓控释制剂可以更好地解决顺应性，或安全性。 如果是急性病，多数还是注射形式新剂型；如果是局部疾病，那么建议用局部的医药，比如说外用药针对皮肤疾病；吸入剂针对呼吸道的疾病。针对某一种疾病，有不少新剂型可选择，要充分考虑各种因素，采用最佳新剂型。
2. 口腔薄膜剂有没有标准？
魏博士：有企业标准，注册给FDA的相应质量标准，FDA技术指南。
3. 请问需要进行很多批中试试验才能确认DESIGN SPACE吗？需要进行QBD来设计试验吗？如果从成本考虑费用太高。
魏博士： 建立DESIGN SPACE时，很多实验是通过很多批次的实验室规模制剂研究来得到数据。比如哪些是关键辅料，辅料的用量，规格，工艺参数，混匀、润滑、制粒等参数，通过一些统计，得到相关的数据。这些不用中试试验，所以成本不会很高。进行成本较高的中试试验通过线性关系进行放大，比如说混匀，是按照转数进行放大。在中试试验的时候，虽然研究关键工艺参数，但中试要不了多少批。
4. 能介绍一下原料药的固有溶出实验做法吗？之前国内这样做的很少。
魏博士：确实是这样的，据说我们公司的这个设备可能是大家了解到的北京的一台。英文叫做Intrinsic dissolution，意思就是说，原料药的固有溶出率。其表面积必须要固定。测定时，将原料药放在一个固定表面积的金属容器中，然后将容器放在溶出杯中再测。这些都是特定的装置。
5. 贵公司的慢性肾病产品是什么样的制剂，有什么优势？
魏博士： 我们公司开发的产品是注射剂，此产品有进口，制剂上有很高的技术壁垒， 还没有国产药。如果感兴趣的话，欢迎线下交流。
6. 一个原研药PH1.2、PH4.5、PH6.8介质中15分钟溶出大于85%，但是在水中溶出略低。请问ANDA与RLD的体外对比，水是否是必须的？因为制剂在水中溶出波动很大。水作为溶出介质很容易收到影响。是否以上三种溶出介质即可。因为看FDA的指导原则没有要求水必须做。
魏博士：FDA的指导原则没有要求必须做水介质。但是RLD 的溶出方法一定要做，其方法可以在FDA溶出方法的数据库中查到。然后其他pH介质。
7. 已上市药物是否原公司在常规制剂产品上市后已经着手研发创新制剂，是否存在更大的风险？
魏博士：如果问题是问同原研药厂家同时竞争开发创新制剂会有风险，风险会有的。赢得竞争是以下几项：知识产权更强、速度更快、有商务优势、临床优势更明显，等等。
8. 胃悬浮片的研究现状，审核批复，常出现的问题是什么？
魏博士：在国外比较少用，有一个美国公司叫做Depomed，在加州，专长开发胃悬浮片技术。其他大公司不怎么开发这种剂型，但可能购买应用这种技术的产品。比较少研究此技术的原因是，胃里并不是一直都有胃液，在胃肠蠕动的某一个阶段，有一个house keeping阶段，此时胃会将其中一切内容物全部排空，然后胃液再重新生成。这给为悬浮片的开发造成了很大的困难，但是确实是有这样的技术，大家感兴趣的话可以深入了解Depomed的技术。
9. 请问魏老师，缓释制剂溶出方法体内外相关性如何确定，国外是否利用逆卷积或wagner-nelson法拟合吸收分数？
魏博士：这个问题有些部分属于药物动力学专业。基本上是这样的，体外实验是利用溶出度或释放度，做几批处方具有不同的释放度的。然后进行相应药物动力学试验，从血药浓度的药物动力学参数进行解析，药物动力学参数对应溶出度，有不同程度的相关度。
10. 魏老师，国外PEG-PLA紫杉醇胶束类产品有关注过吗，国内也有仿制了，但是不是一定有宣传的肿瘤靶向效应，是否有这方面的报道吗？
魏博士： 没有关注这个技术的进展。
11. 原料药的固有溶出测定的意义？
魏博士： 用于研究化合物本身的不同晶型，溶剂化物等对溶出度的影响。是一个很重要的数据。
12. 中国和美国关于创新制剂技术的要求是有区别吗？
魏博士：总的来讲是没有区别的，NDA差不多都是一样的，都需要证明临床的安全性、有效性，并达到标准。申报临床研究的要求，美国的起点比较低，有什么数据就提交什么数据，比如说稳定性还没有到两年数据，只要有足够稳定性数据可以证明在做临床试验过程中药品是稳定的，那就可以开始临床试验了，以后可以继续补充稳定性数据。申报临床数据要求还是有一些区别的，但是最终作为产品上市的话，不应该有什么区别。
13. 那中国申报的毒理的要求呢？
魏博士：药监局有技术指南。对不同的给药途径和用途有不同的毒理要求。
14. 创新药常规制剂的选择策略是怎么样的？
魏博士：这个叫做decision treat，前面也回答了。从不同角度讲，就是从什么地方开始，然后接着是以什么样的工艺。创新制剂，如果是慢性病的话，一定是口服固体制剂创新制剂。也就是说，口服药是代表了人的服用的习惯，对于患者培训最少的制剂。对于口服制剂，片剂优先，其次是胶囊，原因主要是成本。片剂中还有优先级，以制粒为优先，相较于直接压片法，成本低，工时短。在研发的过程中，尽量避免中试和技术转让给生产部门的时间和工艺方面的风险。制粒工艺操作稳定，流动性、可压性、片重、均匀都不会有问题。还有一些其他选择，比如包衣，尽量用水基质的包衣，尽量不用有机溶剂的包衣。一连串的decision treat 综合决定的。
15. 原料药专利过期后，可以通过研发新的剂型来继续保护码？如果是，可以采用怎样的策略？
魏博士：通常大公司，包括我工作过的每一个公司，都会采取这样的策略，原料药专利快过期，通过研究新的剂型，来进行保护。采取什么样的措施呢，那就看如何在竞争中找到突破点，如何提高临床价值，比如疗效、安全性、患者的适应性、产品的质量等。在这样的策略中，重要的是通过技术开发出的产品的临床价值，这样才有市场。
16. 对于制剂的稳定性，申报要求是怎样的？
魏博士：前面已经讲了，对于申报临床试验创新制剂，国内的要求可能是稳定性越完全越好，美国的话，由于创新的过程是一步一步来。刚开始IND，只要提供一定CMC的信息，如制剂方面的信息，稳定性数据，质量控制信息，30天之内不回答，就可以开始临床了。国外的门槛很低，在研发的过程中，不断地完善和补充稳定性数据，也允许研发单位如果发现结果不理想，随时退出，越早退出损失越小。国内的要求比较高，具体要求参照技术指南。
17. 中国创新制剂按照什么申报？
魏博士：创新制剂是指国内国外全都没有的、或改变给药途径的产品，化药2类或5类。具体申报要求参见药监局CDE技术指南。
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