【关注晶型】立普妥晶型专利8年之争终落定，水合物晶型技术角度解析

北京嘉林药业与辉瑞的阿托伐他汀钙（商品名：立普妥，以下用立普妥指阿托伐他汀钙）专利（ZL96195564.3号发明专利，以下简称本专利）之争经8年之久终在今年以最高法院宣判专利无效尘埃落定。

从立普妥晶型专利之争可见晶型对于药物研发，乃至上市后的研发成果保护，市场竞争力的提高都具有举足轻重的作用。晶云药物公众号聚焦新药•关注晶型，我们仅站在科学的立场上，与大家共同探讨立普妥晶型专利的相关问题。

专利中所述立普妥晶型I为水合物。水合物是水分子参与晶体结构组成的晶体。Cambridge Structural Database (CSD)数据库显示大约有15%的水合物晶体结构[1]，超过了其他任何一种溶剂合物。而在药物中，超过30%的药物分子能形成水合物[2]。由于水合物的普遍存在，水合物的重要性不言而喻，因此对晶型I的进一步探讨也显得尤为重要。

1）本专利中描述“结晶水不会影响晶体的XPRD”，即晶型I是不是既可以是水合物又是无水晶型？

根据水合物的定义，水合物首先是晶体，水分子参与晶体结构的组成。也可以把水合物看成是特殊的溶剂合物。因为水分子参与了晶体的结构组成，使得水合物和无水晶型在结构上存在差异。这种差异通常能在X射线粉末衍射（XRPD）图中体现，但如果结构差异很小，在XRPD图中就可能观察不到。对于立普妥晶型I，据文献报道[3]，三水合物在水分完全脱除后晶体结构不能保持，无水晶型和三水合物的XRPD图不同（图一，二）。专利中描述“可以无水形式以及水合形式存在。通常，水合形式与非水合形式是等价的。该记载表明本专利的结晶水不会影响晶体的XPRD。”跟试验结果不符合。

图一：阿托伐他汀钙三水合物TGA图

图二：阿托伐他汀钙三水合物和无水晶型的XRPD图

2）本专利中提及的晶型I是不是可以为1到8摩尔水含量的水合物？

究竟有没有1到8摩尔水含量的水合物存在，其XRPD图都与晶型I一致。从目前已知的立普妥的几十种晶型来看[4]，在4到8摩尔水含量的区间内，水分含量明确指明的是六水合物[5]。然而此六水合物的XRPD图跟晶型I的XRPD图有明显差别。至今没有其他4到8摩尔水含量的水合物的报道。因此在4到8摩尔水含量区间，只有六水合物是明确存在的，且XRPD图与晶型I不同。那么1到3摩尔水含量的水合物的XRPD图又是怎样的情况。据文献报道[3]，三水合物在逐步失水形成二水和单水合物后，晶体结构能保持（图三），所以三水合物，二水合物和单水合物具有相似的XRPD图，均为晶型I。

图三：阿托伐他汀钙三水合物、二水合物和单水合物的XRPD图

3）本专利中提及的晶型I是不是管道水合物？

通过立普妥三水合物、二水合物和单水合物的XRPD图（图三）对比来看，在失去水分子的过程中，晶体结构并没有显著变化，部分衍射峰发生了细微的偏移，符合管道水合物的典型特征。然而根据三水合物的热重分析（TGA）结果（图一），三水合物在脱水过程中观察到了二水合物和单水合物，而不是一个渐变的过程。这和管道水合物的通常特征有所差异。综上，三水合物是否是管道水合物，还需要更多的研究数据才能确认。

阿托伐他汀钙晶型专利事件告诉我们，重视晶型专利，及时和正确的保护对新药研发企业至关重要。晶型研究贯穿小分子新药研发过程，晶型不仅影响药品质量，稳定性，生物利用度，及工艺可开发性，同时也是新药公司延长其新药产品生命周期的重要工具。我国有越来越多公司开展1.1类新药研发，对这些新药化合物展开充分和系统的的晶型筛选，并对晶型实施完整和正确的专利保护至关重要。在日趋规范的中国医药市场，机会将更多的青睐那些注重药品质量及知识产权的企业。

[1]http://www.hydrateweb.org/what-hydrate

[2]Griesser, U. J., “The Importance of Solvates” in “Polymorphism in the Pharmaceutical Industry”, Hilfiker, R., ed., 2006, 211

[3]Christensen N. P. A., Eerdenbrugh, B. V., Kwok, K., et al. Pharm. Res. 2013, 30, 826–835

[4]Jin, Y. S., Discovering New Crystalline Forms of Atorvastatin Calcium, Dissertation, Martin Luther University of Halle-Wittenberg, 2012

[5]US6605729B1

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