【晶云CMC系列线上课程回顾】第三期药物多晶型，控制策略及其在制剂设计中的应用- 大数跨境

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【晶云CMC系列线上课程回顾】第三期药物多晶型，控制策略及其在制剂设计中的应用

晶云药物

2020-05-13

导读：晶云CMC系列线上课程第三期 · 内容回顾

引导关注

苏州晶云主办的CMC系列线上课程将于2020年4月17日-5月22日在药渡大学平台上线。课程邀请国内外药物研发领域知名专家进行分享和互动。点击图片查看课程详情。

第二期课程回顾

药物多晶型，控制策略

及其在制剂设计中的应用

前两期CMC课程分别聚焦于药物晶型和结晶工艺开发中的关键问题(【晶云CMC系列线上课程回顾】第一期新药研发中的关键晶型问题，【晶云CMC系列线上课程回顾】第二期由工业视角谈药物结晶)。当确定了用于后续开发的药物晶型以及能够成功放大制备的工艺后，下一步需要选择合适的给药形式，此时便到了制剂开发勇挑大梁的时候。

4月29日，晶云加拿大子公司Candoo Pharmatech的CEO、拥有17年制剂研发生产和管理经验的李永强博士就“药物多晶型对制剂设计的影响”这一主题与广大学员进行了深入交流。李博士从药物制剂设计的原则出发，以终为始地介绍了药物多晶型在制剂设计中应用的方方面面。下面，小编将汇总李博士课程中的关键内容，以飨读者。

内容导览

制剂设计的基本原则
药物多晶型对制剂设计的影响
多晶型药物制剂设计
Candoo研发服务介绍

制剂设计的基本原则

制剂开发属于药剂学(pharmaceutics)的研究范畴，本质上是对药物递送系统(drug delivery system)的设计和开发。制剂开发的主要任务是在保证药物安全性的前提下，通过合理设计的药物递送系统和相应生产工艺，优化药物疗效并使大规模商业化生产成为可能。结合药物活性成分(active pharmaceutical ingredient，API)的性质、疾病的病理学特征以及目标病患的特点而设计出来的制剂(药物递送系统)通常能够增强药物的稳定性、提高生物利用度，并且改善病人的顺应性。

打一个比方，如果将API比作与疾病作战的军队，那么制剂就是将这支军队送往战场的运输工具和战斗力倍增器。在战争中，何时何地以何种形式将军队投入战场，往往会成为决定战争胜负的关键因素。制剂也是异曲同工。一种合格的药物制剂需要保证将药物以合适的形式和准确的剂量在恰当的时间以适当的速度输送到正确的位置。

Quality by Design

知己知彼方能百战不殆，成功的制剂开发需要在初始设计阶段就对最终产品的质量目标以及影响该产品质量的因素有充分的了解和认知，这即是近年来世界各主要药监机构大力提倡的“质量源于设计”理念(Quality by Design，QbD)。QbD的主要宗旨是要求研发人员对自己所开发的产品以及生产工艺有充分的认知，从而保障日后商业生产的顺利实施、产品质量的一致性和可重复性，以及简化产品生命周期的管理。

与QbD概念相对应的是“Quality by Testing”(QbT)。以往的药品生产多遵循QbT原则，药品质量主要通过在质检过程中的大量测试来保证。当某个批次未通过质检时，往往找不到根本原因，而只能再生产一个新批次来解决，无法从根本上保证产品质量。通过践行QbD原则，能够从源头上控制产品质量，降低生产成本，提高研发效率，尤其是对于采用亚稳态药物晶型开发的制剂产品具有重要意义。

制剂开发的QbD

QbD原则下，在制剂开发的初始阶段需要明确对目标产品的质量要求(Quality Target Product Profile，QTPP)。例如，针对什么药物，开发什么剂型，希望达到什么样的体内释放性质，工艺的可放大性和稳定性如何等。针对QTPP的需求，可以列出相应的清单，作为蓝图来指导后续开发工作。以QTPP为基础，确定对目标产品质量起关键作用的因素——关键质量属性(Critical Quality Attribute，CQA)。例如，采用何种药物晶型，何种辅料，溶出性质如何等。

在制剂产品的开发过程中，设计配方和工艺时需要对所用成分(API和辅料)的关键材料属性(Critical Material Attribute，CMA)以及关键工艺属性(Critical Process Parameter，CPP)作出风险评估和选择，通过实验设计和统计学分析验证其对CQA可能造成的影响，从而对每一个关键变量定义出可接受的范围，并制定出一个全面的可执行的控制策略，最终保证API的固态性质在一定周期内(如24个月)保持不变。

制剂设计的三个支柱

制剂开发是一个多学科交叉、理论与实践相结合的系统工程，涉及到药剂学、化学、材料学、生理学、统计学和机械工程等诸多方面。制剂开发的具体过程形式多样，可能让人眼花缭乱不知从何入手。但是万变不离其宗，从制剂设计的三个基本支柱入手，可以化繁为简而又不顾此失彼。

制剂设计的三个支柱

制剂设计的三个支柱分别为配方(formulation)，工艺(process)和控制(control)。配方的核心是API和辅料，工艺的核心是生产的关键工艺参数，而控制则是指在对配方和工艺有了深刻认知的基础上对配方变量和工艺变量进行有效控制的策略。一个合理的控制策略不仅有利于商业化生产，也能加快监管机构的审批。在这三大支柱的基础上，实现药品质量要求的5项基本原则——安全(safety)，身份(identification)，剂量(strength)，纯度(purity)和质量(quality)，最终确保病人服用的药物安全、有效、质量可控。

药物多晶型对制剂设计的影响

API作为制剂配方的核心因素，其在制剂中的具体存在形式对制剂性能以及生产工艺具有举足轻重的影响。目前大多数制剂中的API以固体形态存在，包括无定形(amorphous)和结晶态(crystalline)。结晶态API的常见存在形式有无水晶型(anhydrate)，水合物(hydrate)，溶剂合物(solvate)，共晶(co-crystal) 以及盐 (salt)等。相同的化合物可能形成不同的晶体结构，即为多晶型现象(polymorphism)。对于同种药物而言，由于不同的晶型具有不同的性质，并且可能具有不同的转变关系，因此弄清药物晶型对制剂设计的影响是制剂开发过程中的重要环节。

药物晶型性质及晶型控制策略

药物多晶型对制剂设计的影响直接体现在不同的晶型可能具有不同的物理化学性质、不同的固态性状、不同的流动性、不同的吸湿性以及不同的机械性质，进而影响制剂性能和生产工艺。

物理化学性质方面，晶型会影响熔点、固有溶出速率(关联生物等效性)、不同温度/湿度/机械力条件下的固态稳定性等。

固体性状方面，不同晶型可能具有差异显著的颗粒形貌，如球状、块状、片状和针状等，对加工性能直接产生影响。

流动性方面，不同晶型样品可能具有不同的堆密度和振实密度，从而导致流动性上的差异并对辅料选择产生影响。

吸湿性方面，不同晶型对水分的吸附能力不同，影响制剂产品的生产工艺和产品质量。

机械性质方面主要体现在可压性上，例如小分子药物Acetaminophen的晶型II相比于晶型I具有更好的可压性，使其在制剂上更具优势。

既然药物晶型对制剂性能和生产工艺具有关键性的影响，那么如何控制药物晶型也就成为了制剂开发过程需要重点关注的环节。通常可以从以下几方面入手：

1. 找出诱发晶型转变的因素，重点考察温度、湿度、酸碱度、过氧化物、机械强度(粉碎/制粒/压片)和溶剂等因素。

2. 建立灵敏可靠的晶型表征手段，以XRPD作为“指纹”鉴定方式，同时辅以其他表征手段如PLM、DSC、TGA、IR、Raman和ssNMR等，在制剂开发的各个阶段密切监控药物晶型。

3. 配方优化，选择水分含量低、吸湿性不强、过氧化物含量少的辅料(如lactose anhydrate，MCC，DCP，L-HPC，MCC/Starch1500等)，同时进行原辅料相容性研究。

4. 生产工艺优化，选择合适的生产工艺避免晶型转变，控制生产车间的温度和湿度等。

5. 存储条件优化，不仅要关注最终制剂产品，也要从源头(原料药)和过程(半成品)角度进行考虑。

6. 包装设计，如采用厚壁HDPE瓶，加入干燥剂，使用Aclar或全铝泡包装等。

药物知识产权与制剂设计策略

药物多晶型对制剂设计策略的影响也体现在药物知识产权保护方面。常见的药物知识产权(专利)包括四大类：化合物专利，晶型专利，配方专利和使用方法专利。

晶型专利

在仿制药的制剂设计中首先要考虑药物晶型专利。当原研晶型专利比化合物专利过期时间更晚时，仿制药制剂中需要使用相对稳定的非侵权晶型，同时确保非侵权晶型在药品有效期内不发生可检测的晶型转变(包括痕量的转变)。

配方专利

从配方专利角度来看，仿制药需要开发非侵权配方；保持配方中非侵权晶型稳定且杂质符合质量标准(可从辅料、生产工艺和包装材料等角度考量)；与原研药达到生物等效性。

就生物等效性而言，药物晶型上的差异对速释制剂的影响要大于控释制剂，因此需要选择合适的溶出方法来检测不同晶型在固有溶出速率(IDR)上的差异。一般而言，当IDR差异大于10%时，要达到生物等效性比较有挑战，这时就要适度调整产品的溶出速率。

多晶型药物制剂设计

鉴于药物晶型对制剂设计的重要影响，在多晶型药物制剂设计中有哪些主要的考虑因素，想必就是大家非常关心的问题了。下面将以难溶性药物(BCS II类和IV类)为例作一概要介绍。

难溶性药物制剂设计策略

根据溶解度(solubility)和渗透性(permeability)的高低，可以将药物划分为I-IV四个类别，即BCS分类系统(Biopharmaceutics Classification System)。随着高通量筛选和组合化学等技术的发展，现在开发的候选药物分子中属于难溶性药物的比例越来越大。如何使难溶性药物(BCS II类和IV类)获得合适的生物利用度，成为了药物开发中需要解决的一个难题。尤其是对于难溶性药物的仿制药，低溶解度往往是制约其与原研药达到生物等效(bioequivalence，BE)的关键因素。从制剂的角度进行思考，是解决此类问题的一种常用策略。

药物BCS分类系统

当药物在体内释放，溶解并被吸收进入人体后，通过血液循环进入身体组织并发挥药效，同时也会通过代谢和排泄被清除出体外。因此，影响药物临床药效最重要的因素之一便是药物的生物利用度，即药物被吸收进入人体的速度和程度。对于最常见的口服制剂，吸收过程主要发生在小肠中。通过制剂设计，可以在很大程度上控制药物的体内释放和溶解，从而对其生物利用度产生有效的干预，这也是制剂性能最主要的体现。

药物在人体内的吸收及作用过程

要增强制剂中药物的释放，就需要提高其溶出速率。根据Noyes-Whitney方程，为了提高难溶性药物的溶出速率，一方面可以增加其溶解表面积(A)，另一方面可以增大其饱和溶解度(Cs)。对于前者，常用的手段是减小药物颗粒尺寸，如将药物晶体微粉化甚至制备成纳米混悬液。对于后者，可用手段更加丰富，如采用可溶性前药、成盐/共晶、环糊精/表面活性剂增溶、固体分散体/固溶体增溶等。

Tips

Noyes-Whitney方程

在难溶性药物的增溶措施中，药物晶型起着不可忽视的作用。尤其是对于仿制药质量一致性评价，多晶型更是一个需要重点关注的因素。例如，假设药物的渗透性保持恒定，对于相同晶型而言，控制其粒径分布就可能对制剂溶出产生显著影响。对于不同晶型而言，需要关注其IDR差异，差异大于10%就要当心其生物等效性问题。由于口服药物的吸收窗口主要集中在小肠(约3小时)，譬如空腹状态下在胃中溶解的弱碱性药物分子进入小肠后，可能重结晶转变成低溶解度的稳定晶型而导致吸收变差。

IVIVC研究流程

溶出方法开发过程中，非常重要的一点是“体内外相关性”(in vitro-in vivo correlation，IVIVC)。它是对药物制剂在体外的释药情况与体内的相关应答建立起关联，用数学模型来描述药物体外性质(药物溶出的速率或程度)与体内性质(血药浓度或药物吸收量)之间的关系。IVIVC模型的主要目的是通过药物体外溶出度检测来预测人体中的生物等效性，在某些情况下可用IVIVC模型的相关指标替代BE实验，也可作为仿制药开发中制定溶出度质量的标准。典型的IVIVC研究流程如下所示。

多晶型难溶性药物制剂设计策略

不同类型的药物在制剂开发中面临的挑战也是不相同的。对于BCS II类药物而言，其主要挑战在于低溶解度带来的低生物利用度。对于BCS IV类药物而言，其在体内的吸收受到体内溶出和小肠粘膜渗透性的双重影响。另外，对于用难溶性药物的亚稳态晶型开发的制剂产品，还要考虑如何保证亚稳态晶型在制剂中保持足够长时间的稳定性(例如24个月)。

制剂开发过程中，通常需要关注以下因素：

(1) 药物的晶型及其稳定性；
(2) 药物晶型的溶解度；
(3) 药物晶型的固有溶出速率；
(4) 药物晶体颗粒的粒径、性状和流动性；
(5) 药物晶型的吸湿性和可压性；
(6) 辅料的种类和比例；
(7) 表面活性剂的种类和用量；
(8) 崩解剂的种类、比例和内外加方式；
(9) 制剂生产工艺。

‍‍‍如前面提到的，在设计制剂产品的配方时需要对所用成分(原料药和辅料)的关键材料属性(CMA)和关键工艺属性(CPP)进行风险评估，以确定其对关键质量属性(CQA)的影响，并定义出每一个关键变量的可接受范围。对于多晶型药物的制剂设计，同样遵循上述原则。对于原料药和辅料，需要考察的关键质量属性包括：含量、含量均匀性、溶出和杂质。在原料药和辅料中对这些关键质量属性产生影响的因素各不相同，前者涉及晶型、粒径分布、吸湿性、固有溶出速率、流动性、杂质和稳定性，后者包含性状及粒径分布、流动性、溶解度、吸湿性、过氧化物含量、原辅料兼容性以及可压性。

多晶型药物制剂设计的CMA风险评估

当用于制剂的药物晶型确定后，需要考察配方变量对关键质量属性的影响，涉及的考察因素包括粒径分布、原料药含量、填充剂含量、表面活性剂含量、崩解剂含量、润滑剂含量和助流剂含量。

多晶型药物制剂设计的配方因素风险评估

当制剂配方确定后，进入生产工艺开发阶段时就要对生产工艺的选择及风险进行评估，重点关注晶型转变和生产单元两个要素。不同的因素产生的风险高低等级不同，具体的控制方案需要在实践中结合目标和成本等方面进行综合考量。

多晶型药物制剂设计的生产工艺风险评估

针对多晶型药物制剂开发中的关键问题，李博士在课程中用六个典型案例进行了进一步的深入讲解和分析。由于篇幅所限，本文就不再具体列出这些案例，感兴趣的朋友可点击文末阅读原文观看李博士课程视频回放。

Candoo研发服务介绍

Candoo作为晶云加拿大子公司，坚持以人为本和专业化的原则，秉承以制剂技术和客户服务为驱动的经营理念，专注于高端制剂研发，已建立起包括口服固体制剂、难溶性药物制剂和缓控释制剂的开发平台，为晶云及全球客户提供专业的创新药制剂开发、高端仿制药及505B2新药开发服务，到目前为止已开展多项创新药，505B2 新药和高端仿制药合作项目。