【晶云CMC系列线上课程回顾】第四期 问答精选

如何选择外包合作商? 一般会从哪些纬度来评价合作商？

在外包合作商的选择方面，首要看他们擅长的领域，例如晶云专长于固态研究。

药物研发不同阶段选择合作商侧重点不同，比如在早期阶段最主要会考虑成本合作上就会灵活一些，而到了商业阶段就需要比较成熟的合作商。

不确定要不要选盐还是做游离态，在什么阶段确定比较好？

选择盐还是游离态，建议在临床前就要确定好，这样才能明确产品的基础是什么。

用生物标记物做临床研究会比传统诊断快多少时间？

生物标记物与诊断的区别大小视实际情况而定，不同疾病情况不同，例如对于由病毒引起的传染病而言，传统的诊断就是生物标记物；而对于需要overall survival的的疾病，如癌症，就需要生物标记物来了解药物是否成功靶向。利用生物标记物的重点不在于快多久，而主要是为了提高药物研发阶段成功率。

直接用I期数据申报有什么需要特别需要注意的吗（除了需要是Breakthrough Therapy）？或者说怎样才能做到？

需要与监管部门沟通，直接用I期数据申报并不限于breakthrough therapy，重点在于药物的效果要好，且同时适应症无其他可选药物。

请问顾博士，原料药和制剂的CMC开发中，什么样的情况下需要进行晶型的定量研究？

在很多情况下都是需要定量研究的，例如在无定形中用诸如XRPD手段去确定晶型的含量，又如在一种盐容易歧化的情况下，也是需要定量研究。只有在可以保证制剂稳定性非常好的情况下可以不进行定量，但一般如果API或制剂有发生晶型转变的倾向，就需要对其进行监控。

根据PK数据来设计制剂，可以具体分享一些设计理念吗？

该设计本质上就是利用倒推法。该设计方法在控释制剂中应用较多，比如根据体内需求，制定体外水平，再根据制定的体外水平目标去设计制剂。

想请教一下新药实验室及中试规模阶段CMC和GMP在实质执行操作上的区别？

如果要建立GMP实验室的话，文件管理非常重要，所有的文件都要进行过程跟踪；而一般对于non-GMP，这点就不是非常必要。

不同的监管当局对起始物料的要求不一致，在什么时候就要与FDA或EMEA当局讨论GMP步骤的起始物料问题？

这个问题比较常见，我们有时会在GMP合成阶段多做一步作为back up。对于FDA而言，FDA会灵活一些，我们会在reputation stability batch之前就与他们讨论；EMEA的申报一般会比FDA申报晚一些。

开发ASD成为最后的剂型，有什么需要特别关注的吗？

最主要的问题是如何保证ASD的稳定；还有就是制备成本问题、能否有效放大生产问题，目前能做到ASD商业化的CMO、CDMO还是比较少的，工业生产成本也比较高，所以一般不到万不得已不会选择ASD。

按照目前的策略，从原料药工艺开发到工艺验证，NDA申报的时间非常有限，如何开展杂质研究，是否大于0.1%以上的杂质都需要鉴定结构？

根据监管机构规定，大于0.1%都是要鉴定的，所以建议提前进行研究，如果确认为毒性杂质，可以早发现早应对，同时也能尽早确定分析方法。

IND所需要的制剂稳定性时间最短是多长时间？

这个时间要求一般不从监管角度出发，而是从商业角度出发，需要从商业风险角度予以评估。

请问GMP starting material必须是分离出来的吗？如果物料性状很不好，配制成溶液行不行？

一般对于起始物料建议为结晶度高的固体形态，这样比较容易进行表征。

如果起始物料纯度较高的情况下，液体形态也是勉强可以接受。但从表征、运输等方面考虑，仍推荐固态。如若固态起始物料性质不好，可以尝试成盐。

API在什么条件下有必要制备ASD？

一般来说，在药物的吸收达不到要求的情况下会考虑制备ASD。