无定形固体分散体制剂开发与生产应用案例（上）—— 热熔挤出

• 热熔挤出可以制备出形状和大小均一的固体制剂

• 热熔挤出后制剂的药物释放均匀，生物利用度高

• 热熔挤出可以适用于一些热稳定性好的药物

• 连续性生产工艺，工艺可重复性高，消除了批间差异

• 可在线利用PAT技术监测

• 可以适用于大规模工业生产

• 无溶剂消耗，环保

• 热熔挤出需要使用高温，可能导致一些药物的分解和降解

• 需要至少克级的API，对早期研发是一个挑战

案例分享：

奥拉帕利

奥拉帕利(Olaparib)为FDA批准的首个口服多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂药物, 可以通过靶向 DNA 损伤修复反应途径，并使用“合成致死”杀死癌细胞而不影响健康细胞。目前已获批卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等多种适应症。基于其优异的治疗效果，该药已在全球超过90个国家上市销售，2022年全球销售高达37亿美元。

虽然该药目前已成为肿瘤领域重磅品种，在品种的开发过程中，因其较低的生物利用度，原研在早期研发过程中，尝试了多种剂型和制剂方案，才实现的药物的上市。

奥拉帕利为BCS IV的药物，为弱酸性化合物，其在生理pH范围内基本显示中性，在水性缓冲剂（pH1-9范围内测得化合物平衡溶解度大约为0.1 mg/mL）,在真实和模拟的肠胃液中，溶解度0.12-0.20 mg/mL,餐后模拟肠液中溶解度最高为0.20 mg/mL。极低的溶解度和渗透率，导致药物的生物利用度差, 限制了其临床使用。

为解决上述问题，在开发早期，原研研究了半固体月桂酰大甘油三酯(LMG)的片剂配方和胶囊配方。在犬类的临床前研究中发现胶囊配方具有更好的相对生物利用度。最初的配方开发集中于两种能提高这种低可溶性化合物的生物利用度的方法：液体胶囊和结晶固体分散体胶囊。因未找到合适的溶剂体系，并且考虑到液体胶囊较结晶固体分散体胶囊相比，存在胶囊泄漏、稳定性和赋形剂/活性物质相互作用等更大的潜在问题，因此，原研决定开发结晶固体分散体胶囊。为了增大药物的暴露面积，原研采用将原料药微粉化策略，尽管制剂进行了优化，活性成分的百分比仍较低。

考虑到胶囊剂型，每次需要服用8粒（50 mg规格，每天两次，每次400 mg)，此剂型的剂量学并不理想，为了减少患者用药负担，原研对药品剂型再次进行了调整，最开始原研尝试使用微晶奥拉帕利开发标准崩解片剂，即使使用微晶奥拉帕利，这类剂型的释放溶解度也是有限。

由于奥拉帕利在水介质中的溶解度低(≤0.1 mg/mL)，因此剂型的开发方向是提高溶解度的技术。之后原研通过对几种不同的增强剂型的系统研究后发现，通过热熔挤出制备的奥拉帕利的无定形固体分散体比其他剂型（即使用月桂醇甘油酯(LMG)胶囊剂型）显著提高了生物利用度。活性成分和聚合物载体形成的无定形固体分散体，不仅增加了单个剂量单位中活性物质装载量，减少了用药数量（用药方法改为每天两次，每次300 mg，即2片)，还更好的提高了药物的溶解度和生物利用度，使得片剂每日所需活性成分的剂量低于胶囊配方，300 mg片剂体内暴露量与原上市胶囊（含大量表面活性剂）400 mg相当，显著提升患者服药依从性而完成了产品的升级换代。

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