药物晶型研究贯穿于药物开发整个过程，晶型研究的重要性也备受关注，同步也会申请晶型专利。对于原研企业而言，晶型专利可以延长基础专利的保护期，获得更长时间的垄断，同时对仿制药企业形成专利壁垒；对于仿制药企业而言，通过研发不同的药物晶型并请求专利保护，可以绕开原研药企的专利，形成自己的知识产权，在激烈的竞争中博取一席之地。
本文以Vyndaqel和Vyndamax化合物为例，简析药物晶型专利保护，与大家共同探讨晶型专利的重要性。
转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病 (Transthyretin amyloid cardiomyopathy, ATTR-CM) 是一种渐进、致命且严重诊断不足的罕见性心脏病，通常是由野生型 (ATTRwt) 或遗传突变型 (ATTRv) 转甲状腺素蛋白淀粉样纤维在心肌层沉积导致。
有报道估计，在美国约有10万左右的ATTR-CM患者，而仅有1%-2%的患者被真正确诊。在我国，ATTR-CM患者也俗称“淀粉人”，诊断率更是极低，不足1%。如果未经治疗，确诊后的患者通常只能存活2.5-3.6年，严重危害人类的生存健康。
2019年，FDA批准Tafamidis(Vyndamax)和Tafamidis meglumine(Vyndaqel)，这是首个被批准的适用于遗传性或野生型ATTR-CM的药物。
图1. Vyndamax（来源：Google）
Vyndaqel/Vyndamax是由辉瑞开发的两款口服转甲状腺素蛋白稳定剂(如图1)，可选择性结合转甲状腺素蛋白，从而稳定转运甲状腺素的四聚体，并减缓淀粉样蛋白的形成。根据辉瑞于2021年12月20日公布的五年随访数据显示，Vyndaqel和Vyndamax可将ATTR-CM患者的全因死亡风险降低41%。目前为止，Vyndaqel和Vyndamax已获超过55个国家批准，用于治疗ATTR-CM，包括中国，美国，欧盟，巴西和加拿大等。
两款口服制剂的详细信息见表1。根据FDA注册信息显示，两款口服制剂均于2019年5月3日通过FDA的孤儿药上市批准，获得7年的美国市场独占权，预计将于2026年5月3日过期。根据辉瑞2022年第四季度财报，仅过去2021和2022两年，Vandaqel系列产品在全球范围内的创收已高达40多亿美元。孤儿药资格的获批拉长了仿制药公司的入场时间，无疑将为辉瑞带来极为丰厚的利润。
表1. Vyndaqel/Vyndamax详细信息
Vyndaqel的活性成分为Tafamidis meglumine，Vyndamax的活性成分为Tafamidis。Tafamidis的化学全称为2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯并恶唑-6-羧酸，结构如图2所示，Tafamidis的化合物和晶型专利如表2所示。化合物Tafamidis最初由斯克里普斯研究学院的Jeffery W. Kelly团队通过基于结构的药物设计策略发现，并于2003年12月19日申请专利，披露了该化合物的结构和制备方法，该专利预计将于2024年4月27日过期。在同一年，Kelly与合伙人联合创建了公司FoldRx，用于开发Tafamidis的药用价值。最终，辉瑞于2010年下半年收购FoldRx，开启化合物Tafamidis的腾飞之路。
图2. Tafamidis分子结构式
表2. Tafamidis的化合物和晶型专利布局
为进一步推迟自家产品的专利悬崖，辉瑞在晶型专利上进行了良好的布局。首先，辉瑞于2012年9月12日申请了专利US9249112B2，披露了Tafamidis meglumine 的一个无水晶型，一个二维排序液晶和无定形。该专利过期日为2032年9月12日，比化合物专利过期日晚约8.3年，比美国市场独占权过期日晚约6.3年。其次，辉瑞于2015年8月31日申请了专利US9770441B1，披露了Tafamidis游离酸的三个无水晶型( Form 1, 4, 6)和一个四氢呋喃溶剂合物(Form 2)。该专利过期日为2035年8月31日，比化合物专利过期日晚约11.3年，比美国市场独占权过期日晚约9.3年。这些晶型专利不仅将一定程度上延长产品的专利保护周期，也将成为一道道坚实的技术壁垒。如果仿制药企想要上市该产品，则需要投入大量的精力，绕开这些晶型专利的保护范围。
由此可见，新药化合物开展全面且系统的晶型研究，可形成包括以晶型专利为核心的专利保护网，做到以数量布局、以质量取胜，充分延长药物的生命周期。仿制药企业也应重视新晶型专利的新颖性、创造性，对晶型进行深层次研究，规避晶型专利，在激烈的竞争中抢占市场。
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