双载体制备青蒿素速释型固体分散体工艺优化研究

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疟疾是一种由疟原虫引起、按蚊传播且在世界范围内广泛流行的一种致死率很高的恶性传染病，疟原虫的循环性传播及其复杂的生命周期，使疟疾一直难以彻底根除,大多数传统抗疟药如氯喹、奎宁、伯氨喹和哌喹等都先后出现耐药性而失效，而青蒿素(artemisinin，ART)类抗疟药作用迅速，目前公认毒性较低，尚未出现明显耐药性而成为一线抗疟药。ART为黄花蒿(Artemisia annua L.)叶中提取的一种倍半萜内酯类化合物，不仅是目前治疗疟疾的唯一一线抗疟药物，还具有抗病毒、免疫调节、抗炎、抗寄生虫、抗真菌及抗肿瘤等多种生物活性，但由于其水溶性和脂溶性均较差，属难溶性药物，体内吸收不完全，生物利用度较低，为有效解决这些制约青蒿素临床应用的难题，近年来很多新方法被运用到青蒿素类药物制剂中，其中固体分散体技术得到了人们的关注。

固体分散体(solid dispersion，SD)是将固体疏水原料药以分子或微晶态分散在固体亲水性惰性载体中所形成的分散系统，可显著增加药物溶解度与溶出度，促进药物的口服吸收，提高生物利用度，还可通过选用适宜的载体及辅料，使药物较为稳定的高度分散甚至进一步达到缓控释效果。Ansari等以PVP K30为单载体制备了二氢青蒿素固体分散体，发现二氢青蒿素与载体以非晶体复合物存在，溶解度比原料药增加了50倍；Yang等以泊洛沙姆188为最佳载体制备了吴茱萸碱固体分散体，可在不影响药物含量与形态的基础上大大提高药物的溶出；Li等分别以PEG 6000-卵磷脂为双载体和Ⅲ号丙烯酸树脂为单载体制得ART固体分散体(ART-SD)和缓释型ART-SD。与单一载体相比，双载体或二种以上载体组成混合载体制备固体分散体在调节药物释放速度及改善药物溶出度方面可能更具优势，但目前为止载体类型是否对ART溶出度存在影响尚不明确，且以双载体制备速释型ART-SD工艺条件也未得到优化。本文选用固体分散体常用载体卵磷脂与PEG 6000或PVP K30为双载体，比较了不同载体类型及比例对药物溶出度的影响，优化了双载体速释型ART-SD制备工艺，并通过IR、DSC方法明确最优处方制备的固体分散体中药物载体的存在状态，为提高难溶性药物临床疗效奠定重要基础。

固体分散体技术通过将药物高度分散在适宜的载体材料中，并以无定型态、微晶态、分子分散态或胶体分散态存在，与胃肠液接触后，药物溶出速度加快，促进药物吸收，提高生物利用度，以改善难溶性药物口服吸收差的难题。根据载体性质和释药特点的不同，固体分散体又分为速释型、缓控释型和肠溶型固体分散体。本文选取亲水性载体材料，利用其良好的润湿性，使ART从速释型ART-SD中快速被释放，50 min内溶出度远高于物理混合物和ART原料药，有利于解决ART口服给药吸收不完全的缺点。

其次，双载体较单一载体可更大程度地增加药物的溶出，大豆卵磷脂具有增溶性，PVP K30具有增加润湿性、降低溶出介质的表面张力、抑制药物结晶的特点，在提高难溶性药物的溶出方面广泛选用PVP K30，而PEG 6000亦被用来与卵磷脂混合作为双载体用于制备ART-SD，但不同复合载体对ART从ART-SD中溶出度影响目前并不明确，双载体制备ART-SD工艺条件也尚未进行优化。本文通过考察卵磷脂分别与PVP K30、PEG 6000组合成双载体后对ART溶出度影响，发现卵磷脂-PVP K30更优，并确定了二者的比例，在此基础上，进行了双载体溶剂法制备速释型ART-SD工艺条件优化，为ART新剂型开发奠定重要基础。

本实验以ART溶出度为评价指标，通过单因素筛选双载体种类、复合载体比例、反应时间、溶剂用量等，确定双载体制备速释型ART-SD的最优处方为：50 mg ART，50 mg大豆卵磷脂，350 mg PVP K30(大豆卵磷脂和PVP K30比例1∶7)，按最优工艺制得固体分散体中药物含量为10.55%±0.04%，在30 min时达到溶出平衡，50 min内溶出度为87.21%±2.28%，显著高于PM 3.45%±1.68%和ART原料药0.05%±0.15%。DSC和IR分析表明ART与载体之间形成氢键且以新的无定型状态存在，后续将深入研究ART-SD是否能够改善ART作为难溶性药物口服生物利用度低的不足，提高抗疟活性，为临床提供更为有效的抗疟药物。该研究成果发表在《天然产物研究与开发》2021年第4期，欢迎引用(点击左下方“阅读原文”可查看全文)。

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