五环三萜类化合物微生物转化研究进展- 大数跨境

天然产物研究与开发

2021-09-14

导读：本文对五环三萜类化合物的3种结构类型（齐墩果烷型、乌苏烷型和羽扇豆烷型）中最具代表的5个化合物（齐墩果酸、甘草酸、甘草次酸、熊果酸和白桦脂酸）近10年微生物转化研究的成果进行综述，为天然产物生物转化研

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生物转化(bioconversion或biotransformation)是指在生物自身的作用或者体内活性酶的催化作用下，外源化合物发生了一定的生物化学反应，导致其结构发生变化，从而产生有价值的化合物的过程，又被称为生物催化(biocatalysis)。1864年，巴斯德发现醋酸杆菌能使乙醇转化为乙酸,从此拉开了人类开创微生物转化技术的序幕。20世纪50年代,研究人员利用黑曲(Rhizopusnigrican)将黄体酮转化为11α-羟基黄体酮，是生物转化史上的重要里程碑。

生物转化相对于化学转化，具有绿色环保、高效的催化效率、温和的反应条件、简单的后续处理等优点，往往可以实现糖基化反应等化学转化中不易实现的转化,达到增强生物活性、降低毒性、提高生物利用度等目的。特别是生物转化具有较高的区域选择性和立体选择性，也有较多的反应类型，如氧化反应、还原反应、水解反应、缩合反应、羟基化反应、胺化反应、环化反应、酰化反应、脱羧化、甲基化与去甲基化反应和脱氢反应等等，更易得到结构新颖的化合物，为新药开发提供更有价值的先导化合物。然而，在种类繁多的微生物中筛选有效转化的菌株就目前而言仍然是一个巨大的挑战。

五环三萜类化合物主要存在于陆地高等植物中，分为3种结构类型，即乌苏烷型、齐墩果烷型和羽扇豆烷型。研究报道该类化合物具有抗癌、抗糖尿病、抗病毒、抗菌和抗氧化等多种生物活性。虽然很多药材中含有五环三萜类化合物，但往往存在含量偏低、活性低或者毒性大的局限。通过生物转化，可以把五环三萜类化合物转化为高活性低毒性的更有价值的有效成分或者结构新颖的先导化合物，为进一步结构改造和新药开发奠定基础。

从上述研究中不难看出，微生物转化可以将天然有机化合物转化成多种多样的衍生物，能够为生物活性筛选提供更多结构新颖的化合物，进而开发新药。能够进行生物转化的微生物种类繁多，其中真菌用于五环三萜类化合物生物转化研究最多，尤其是霉菌，反应类型包括羟基化、羰基化、水解、羧酸化、糖基化、还原、脱氢氧化和乙酰化等多种类型。在真菌中，羟基化反应最常发生在C7、C15和C21位上，在C1、C2、C23、C24和C30位上也有较多转化，少数转化发生在C4、C5、C6、C13、C19、C25、C26和C29位上。羰基化反应最常发生在C3和C21位上，少数发生在C2和C24位上。酯化反应在C13和C28位最常发生,在C7和C27位也有发现。脱氢反应最常见于C11位，在C4、C5和C23位上偶有发生。羧酸化在C3、C29和C30位上也非常常见。C3、C28和C30位是连接葡萄糖的常见位点，最易发生水解反应和糖基化反应。利用细菌转化五环三萜类化合物的研究报道略少于真菌，研究报道最多的是杆菌，主要有羟基化、羰基化、糖基化、水解和酯化反应等反应类型,能实现C2、C1、C7、C15、C23和C30位羟基化和C3位羰基化，以及真菌中未能实现外,C11和C26位发生环氧化，A环C2和C3位发生裂解，C1位发生乙酰化，C28位羧酸被还原成羟甲基等反应类型也不断被报道发现。

生物转化的目的是能够将底物转化成活性更强的化合物。有些转化反应增强了对肿瘤细胞细胞毒活性，如在C2、C7和C21位羟基化，C28位甲基化，C3糖基化，C28位单糖基化，这些转化生成的产物为抗肿瘤药物活性筛选和研究提供了物质基础。另外，在C28位单糖基化可降低血液促凝作用，为心血管疾病提供先导化合物。有些转化反应可以增强抗炎活性，如在C3位羰基化，C1位乙酰化，C1、C7、C15、C21和C24位羟基化和C3、C28和C30位糖基化。有些转化反应增强了抗菌活性，如在C28位和C3位糖基化，C3位羰基化和C21位羟基化，其生成的衍生物具有开发抗菌药物的潜能。C29位羧酸化有神经保护的潜力。随着五环三萜类化合物生物转化技术的研究，大量活性物质被发现，这些新的转化产物不断在为临床应用提供新的先导化合物或药效物质。微生物种类众多，如何通过筛选生物转化活性菌株，使五环三萜类化合物创造新的活性价值还需要进一步深人研究。

近年来酶工程、细胞和酶的固定化、基因工程、发酵工程、代谢组学、蛋白质组学等的飞速发展，有望把多种基因整合于同一工程菌种同时完成多部转化反应,使微生物转化在药物合成上具有更美好的前景。该研究成果发表在《天然产物研究与开发》2021年第8期，欢迎引用(点击左下方“阅读原文”可查看全文)。

引用格式：

赵子璇,李春峰,杨洪旺,等.五环三萜类化合物微生物转化研究进展[J].天然产物研究与开发,2021,33:1415-1426.

Zhao ZX,LI CF,Yang HW,et al.Adavances in microbial transformation of pentacyclic truterpenes [J].Nat Prod Res Dev,2021,33:1415-1426.