云南分心木提取物对小鼠高尿酸血症模型治疗作用研究- 大数跨境

天然产物研究与开发

2021-10-12

导读：本研究以联合氧嗪酸钾及腺嘌呤灌胃给药复制高尿酸血症小鼠为模型，对云南分心木水提物、醇提物及两种去除无机元素提取物的治疗作用进行考察。实验表明，云南分心木提取物，可通过调节肾功能、抑制XOD活性以及抗炎

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高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)是一种尿酸(uric acid,UA)合成增加和(或)尿酸排泄减少所引起的代谢性疾病。高尿酸血症是引起痛风性关节炎，痛风性肾病等疾病的危险因素。近年来，全球痛风的发病率持续提升。目前对HUA治疗的西药有别嘌醇、苯溴马隆和非布司他等，虽疗效尚可，但均伴有肝肾毒性、药疹及耐药性等副作用。因此，探寻有效且毒副作用小的药物具有比较重要的意义。

核桃(Juglans regia L.)又名胡桃，为胡桃科(Juglandaceae)胡桃属(Juglans L.)植物，分心木(Diaphragma Juglandis Fructus,DJF)，药材拉丁名为Xeloseptum juglandis，为核桃果实子房室的木质中隔，性平，无毒，具有健脾固肾的功效。云南是我国核桃的起源地，拥有独具特色的漾濞泡核桃(Juglans sigillata Dode)，漾濞彝族自治县因此也享有“中国核桃之乡”的美誉，2020年产量达到5.7万吨，综合产值10亿元以上，成为当地经济支柱产业。本课题组作为国内最早从事相关研究的科研团队之一，曾于2009～2012年间对云南漾濞泡核桃分心木进行了初步的研究，并且从中分离鉴定包括没食子酸、大黄素、二氢槲皮素等近二十个成分，首次对核桃分心木中所含化学成分有了初步的认识。现代药理研究表明，核桃分心木有补肾、抗氧化、抗菌、抗炎、调节免疫及抑制黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)等功效，但核桃分心木对高尿酸血症的作用迄今却尚未见有报道。本文通过云南产核桃分心木干预HUA小鼠模型实验，探究分心木提取物对HUA的治疗作用。

尿酸(UA)是嘌呤类化合物代谢的终产物，黄嘌呤氧化酶是其代谢过程中的关键酶，因此其活力可以作为评价机体生成尿酸能力的关键性指标。肾脏是人类代谢UA的主要器官，UA易形成尿酸结晶在肾脏中沉积，可引发尿酸性肾损伤(uric acid nephropathy,UAN)；并且可刺激强烈的炎症反应，使得肾脏结构和功能异常。

人类在不断进化的过程中尿酸酶的基因突变导致尿酸酶失活，使得尿酸成为了嘌呤类化合物代谢的最终产物。与人类不同，啮齿类动物可将尿酸通过尿酸酶进一步分解，更易排出体外。本研究给予昆明种小鼠氧嗪酸钾和腺嘌呤，通过增加来源和抑制去路的方式联合干预血尿酸水平，严格控制给予诱导剂后的取血时间，复制出既血尿酸水平显著升高且有肾损伤的动物模型，接近人类患有高尿酸血症的状态。

传统民族民间医药记载，分心木有固涩收敛、健脾固肾等功效。近年来，分心木用途日趋广泛，研究也越来越多。景援朝等对分心木中的成分进行了体外抑制XOD活性的探究，结果表明部分其成分具有良好的抑制活性。结合抑制XOD活性和炎症反应是治疗HUA引发肾损伤的有效靶点以及分心木的药用记载和现代研究，本课题组进行了分心木对高尿酸血症小鼠治疗作用的探究。结果表明，与模型组相比，分心木醇提物2g/kg组的小鼠肝脏中XOD的活性水平明显下调；血清中的UA含量也明显下降。XOD是生成UA的关键控速酶，直接决定UA的生成量，表明云南分心木醇提物可以通过抑制XOD的活性，起到降低血UA含量的作用。尿酸结晶及游离态的尿酸可协同影响炎症因子的表达，直接影响促炎症细胞因子白介素1β(interleukin1β,IL-1β)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα,TNF-α)等其他炎症因子的生成，IL-1β生成过量时可诱导肾小球硬化及系膜细胞发生增殖，大量的TNF-α也会加剧炎症反应。云南分心木醇提物组的小鼠肾脏组织的炎症因子TNF-α、IL-1β和血清中Cr、BUN的含量明显低于模型组，表明分心木醇提物有清除炎症因子的功效且优于别嘌醇，也可下调间接表现肾功能的指标Cr、BUN，改善肾脏的功能。

微量元素生理生化功能非常广泛，是机体正常活动的基础。例如，锌元素是机体必需的营养素和必要的还原剂，也可在生殖和泌尿系统中发挥重要作用。课题组前期研究结果显示，云南分心木含有Cu、Zn、Fe、Mn、Mg等多种微量元素，为了验证云南分心木中的微量元素对治疗HUA是否有作用，本研究将分心木水提物去除无机元素后的样品同水提物进行了药效学对比，结果显示，强酸型阳离子交换树脂(FPC14Na)处理的去离子提取物DJF-S1中锌元素的去除效果明显高于强酸型苯乙烯系阳离子交换树脂(732型)处理的去离子提取物DJF-S2，同剂量下DJF-S1样品对HUA小鼠的治疗效果弱于DJF-S2样本，且两种去离子样本对HUA小鼠的治疗效果均弱于DJF-W样本，表明分心木中富含的锌元素可能是治疗高尿酸血症的重要成分，本研究为深入研究微量元素作用于高尿酸血症的机制提供方向。

综上所述，分心木醇提物具有改善肾功能、抑制XOD活性的作用以及抗炎的功效，一定程度上可降低高尿酸血症小鼠的尿酸水平。目前西药治疗HUA有一定的优势，但不可忽视它的不良反应，而植物药在安全性高、多靶点协同治疗方面有明显优势，本文研究结果为后续的机制研究提供了重要的线索，明确了研究方向，对后期寻找高效低毒的有效成分提供了依据，同时也为分心木的开发利用提供了新的思路。该研究成果发表在《天然产物研究与开发》2021年第9期，欢迎引用(点击左下方“阅读原文”可查看全文)。

引用格式：

张伟,陈雪洁,刘蓉,等.云南分心木提取物对小鼠高尿酸血症模型治疗作用研究[J].天然产物研究与开发,2021,33:1463-1469.

Zhang W,Chen XJ,Liu R,et al.Therapeutic study of Yunnan Diaphragma Juglandis Fructus extracts on hyperuricemia model in mice[J].Nat Prod Res Dev,2021,33:1463-1469.