吴心悦 丁可欣 吴 飞* 林 晓
上海中医药大学 中药现代制剂技术教育部工程研究中心
腹泻型肠易激综合征(diarrhea-predominant irri-table bowel syndrome,IBS-D)是肠易激综合征(irrita-ble bowel syndrome,IBS)最常见的亚型，主要临床症状通常包括腹泻、腹痛及腹部不适等。IBS-D在中医学研究中属于“泄泻”范畴，其病位在胃肠道。现今，IBS的全球发病率达11%，其中IBS-D的发病率占IBS的23.4%。IBS-D的发病机制较为复杂，据现代医学研究显示，现已知IBS-D的形成与胃肠道炎症反应，内脏敏感性增加，脑-肠轴异常，肠道微生态紊乱，肠道屏障受损等因素有关，这些病理机制会对IBS-D的发生及发展过程产生影响。在IBS-D的病理进程中存在多种关键信号因子及信号通路，可作为治疗IBS-D的关键生物靶标(见图1)，通过抑制、激活或调节这些生物靶标，对于降低IBS-D的发病率及提高药物对其治疗效果具有益处。
IBS-D的发生与发展过程中涉及多种致病因子，会对胃肠道产生刺激性，造成肠道损伤，并且IBS-D的病程较长，对患者的身心健康具有不良影响。西药通常使用匹维溴铵、阿洛司琼、伊卢多啉和利福昔明等药物治疗IBS-D，但存在副作用大，停药后病情易复发等缺点，且单独使用西药治疗效果欠佳。选择中药干预治疗IBS-D在临床实践中被认为是一种安全且有效的方法，中药及中药复方对IBS-D展现出显著的治疗效果，并且使用中药治疗IBS-D对于改善病人临床症状优于西药治疗方案。此外，通过中药组方调配，可以根据患者的患病症状差异进行治疗，达到辨证论治的治疗效果。本文通过中药治疗IBS-D相关的胃肠道炎症反应、内脏敏感性增加、脑-肠轴异常、肠道微生态紊乱、肠道屏障受损等五个方面，对中药治疗IBS-D的生物靶标的最新研究进展进行综述。
讨论与结论
IBS-D是人群中常见的胃肠类疾病。其发病机制复杂，从目前的研究趋势来看，其中胃肠道炎症反应，内脏敏感性增加，脑-肠轴异常，肠道微生态紊乱，肠道屏障受损等因素被认为IBS-D发病的主要原因。在IBS-D发病过程中存在多种关键通路与关键信号因子，既是检测IBS-D的客观指标，也可以作为治疗IBS-D重要的生物靶标。通过研究中药及中药复方调节IBS-D病理机制中关键靶标，提示中药通过抑制NF-κB信号通路及TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子，上调抗炎因子IL-10表达对治疗胃肠道炎症效果显著; 降低 PAR2、PAR4表达及抑制5-HT受体信号通路可以缓解内脏高敏性; 通过抑制MC与调节脑肠肽激素VIP、SP、NPY、CCK在脑-肠轴中表达水平从而调节脑-肠轴; 抑制NLPR3表达可以改善肠道微生态紊乱，从而调节肠道菌群; 此外可以上调AQPs在肠道中的表达从而调节水液代谢，以及上调 Claudins、Occludin、ZO-1表达情况恢复肠黏膜TJ达到恢复肠道屏障目的(见表1)。中药及中药复方对IBS-D展现出显著的治疗效果，能够明显改善IBS-D腹泻、腹痛及腹部不适等临床症状，减轻患者身心痛苦，并且中药在治疗IBS-D中无论是疗效或是减轻副作用方面均明显优于西药。
中医学研究依据辨证论治的方法将IBS-D按中医证候分为多种证型，主要包括肝郁脾虚证，脾胃湿热证，脾虚湿阻证，脾肾阳虚证等。对于各类证型，不同中药及复方对其相关生物靶标具有调控作用，通过研究作用于各类靶标的中药(见表2)，发现在治疗IBS-D中出现频率较高的中药包括以清热燥湿为主要功效的黄连、黄芩; 以补气健脾为主要功效的黄芪、白术; 以柔肝止痛为主要功效，归肝、脾经的白芍; 以理气健脾为主要功效的陈皮; 以补脾肾为主要功效的山药; 以温肾助阳为主要功效，入脾、肾经的补骨脂。提示IBS-D的形成主要与脾胃失调相关，脾胃湿热以及肝郁脾虚是IBS-D的主要病因，其中通过疏肝健脾，燥湿健脾，温肾补脾等中医药疗法，对治疗IBS-D具有重要意义。因此在研究中药及中药复方对IBS-D相关生物靶标的调控，也可以从中医中药辨证论治角度进行进一步的研究。
尽管IBS-D的发病机制复杂，相关研究亟待完善，现如今有研究对IBS-D患者进行多组学分析研究，首次发现微生物嘌呤代谢通路在IBS-D的发病机制中发挥着重要的作用，为治疗IBS-D提供了多个新的潜在靶标。因此从长远研究来看，随着对于IBS-D发病机制的认识更加深入，其病理进程受多种关键信号通路调控及生物标志物表达情况影响，未来的研究治疗IBS-D的发展方向可能与其的关键生物靶标具有重要联系。中药对IBS-D的关键生物靶标具有明显的调控作用，通过对中药治疗IBS-D涉及的关键生物靶标进行分类总结，以及基于中药及中药复方对不同生物靶标的调控、激活或抑制作用，这些关键靶点可以作为研究治疗IBS-D的理论依据。因此，研究治疗IBS-D，可以通过加强联系中医药诊疗方案，以调控其关键生物靶标为基础，为防治IBS-D提供中医药方案。该研究成果发表在《天然产物研究与开发》2023年第10期，欢迎引用(点击左下方“阅读原文”可查看全文)。
引用格式：吴心悦,丁可欣,吴飞,等.中药治疗腹泻型肠易激综合征的生物靶标研究进展[J].天然产物研究与开发,2023,35:1820-1831. Wu XY,Ding KX,Wu F,et al.Research progress on biological targets of traditional Chinese medicinein the treatment of diarrhea-type irritable bowel syndrome[J].Nat Prod Res Dev,2023,35:1820-1831.·
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