桑黄(Sanghuangporus sanghuang)是我国传统珍稀药用真菌，素有“森林黄金”之称，其药用价值在《神农本草经》、《药性论》等典籍中均有详细记载，具有活血利水、止带调经、散结消肿等功效。现代药理学研究表明，多糖作为桑黄的主要活性成分，具有抗肿瘤、抗氧化、免疫调节及抗炎等生物活性，在功能食品和创新药物开发中极具潜力。
近些年，随着饮食结构改变及代谢性疾病发病率上升，急性痛风性关节炎(acute gouty arthritis,AGA)作为高尿酸血症引起的急性炎症性疾病，全球发病率正呈现显著上升趋势，其病理特征表现为单钠尿酸盐(monosodium urate,MSU)晶体沉积引发的剧烈关节疼痛及肿胀，其中核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NOD-like receptor family pyrin domain-containing 3,NLRP3)炎症小体在炎症级联反应中起核心调控作用。NLRP3激活后通过半胱天冬氨酸蛋白酶-1(cysteinyl aspartate specific proteinase 1,Caspase-1)介导白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)前体切割，促进成熟IL-1β释放，进而放大局部炎症反应。由此，聚焦于调控NLRP3/Caspase-1/IL-1β信号通路，成为抗痛风治疗的关键靶点。
基于天然产物多靶点调控优势和安全低毒性特点，桑黄作为一种天然药用真菌，其多糖具有显著抗炎活性，但作用机制尚不完全清晰。本研究通过构建小鼠AGA模型，系统评价桑黄多糖(Sanghuangporus sanghuang polysaccharide, SHP)对关节肿胀、炎性浸润及病理损伤的改善效果，结合免疫荧光等技术深入探讨其对NLRP3/Caspase-1/IL-1β信号通路的调节作用。本研究为SHP的抗痛风机制提供新视角，同时为开发基于天然产物的痛风辅助治疗策略奠定理论基础。
多糖的抗炎活性与其结构特征间的构效关系在近年来研究中得到充分印证，其中分子量分布与单糖组成构成多糖发挥活性的关键结构基础。研究表明，中低分子量多糖(10~200kDa)普遍具有更优的抗炎活性，例如，分子量为3.49×104g/mol的灵芝多糖相较于分子量为6.53×105g/mol的灵芝多糖，能够显著抑制结直肠炎模型小鼠的促炎因子释放，牛樟芝与茯苓低分子多糖，则通过抑制p38/JNK信号通路，有效降低IL-6和TNF-α的产生。值得注意的是，本研究分离的SHP分子量为17.15kDa，与文献报道中10kDa以上的灵芝多糖缓解胃黏膜损伤的分子量阈值吻合，且实验显示其能显著降低AGA模型小鼠IL-1β、TNF-α及IL-6水平，提示分子量特征在抗炎活性中具有普适性规律。单糖组成的结构多样性使多糖抗炎机制呈现显著异质性，含葡萄糖、半乳糖和甘露糖的多糖(如灵芝多糖、香菇多糖)多通过NLRP3炎症小体抑制途径发挥作用，而本研究的SHP作为葡萄糖-半乳糖-岩藻糖杂多糖，则通过调控NLRP3/Caspase-1/IL-1β信号轴实现抗炎效应。值得注意的是，当前对多糖糖苷键类型、分支度等精细结构与靶点互作机制的认识仍存空白，未来可借助分子动力学模拟等技术，从分子互作能级与构象变化层面解析其作用本质。
NLRP3炎症小体作为炎症反应的关键调控者，其通过激活Caspase-1促进前体促炎因子IL-1β前体和IL-18前体的成熟与分泌，从而促进炎症的发展。近年研究揭示了NLRP3炎症小体的异常激活与多种慢性疾病密切相关，包括动脉粥样硬化、糖尿病和肥胖症等。有研究表明尿酸盐混合液诱导的AGA也能够激活NLRP3炎症小体，MSU晶体作为危险信号被细胞内的模式识别受体识别，触发一系列信号传导事件，导致NLRP3炎症小体的组装和激活。而IL-1β是一种强效的促炎细胞因子，能够进一步放大炎症反应，吸引更多的免疫细胞聚集到炎症部位，加剧组织损伤，例如，IL-1β可能通过激活NK细胞释放大量的促炎因子TNF-α和IL-6进一步增强炎症反应并造成肝肾组织损伤。因此，NLRP3炎症小体在AGA的发病过程中发挥重要作用。
本研究建立尿酸盐诱导的AGA小鼠模型，探究SHP对AGA的保护作用及初步机制。结果表明，与NC组相比，Mod组小鼠踝关节肿胀明显且伴有大量炎细胞，血清中TNF-α、IL-6和IL-1β水平明显增加，免疫荧光结果显示NLRP3、Caspase-1、IL-1β蛋白表达增强，说明尿酸盐混合液明显激活NLRP3炎性小体，促进促炎因子释放导致AGA的发展。SHP组小鼠踝关节组织炎症表型以及血清中促炎因子表达降低，同时NLRP3/Caspase-1/IL-1β蛋白含量显著降低，且呈剂量依赖性，H-SHP组干预抗炎效果优于PC组，小鼠血清促炎因子TNF-α、IL-6和IL-1β水平较Mod组分别下降84.28%、78.2%和78.4%(P<0.05)。综上所述，提示SHP可以通过抑制NLRP3/Caspase-1/IL-1β信号通路，抑制TNF-α、IL-6和IL-1β促炎因子的释放改善AGA。
本研究系统地考察了SHP对AGA的保护作用，通过对SHP的结构表征，明确其分子量分布、单糖组成及红外光谱特征，建立AGA小鼠模型，发现SHP能够有效缓解小鼠关节肿胀，以及促炎性因子的分泌，免疫荧光检测提示SHP通过抑制NLRP3/Caspase-1/IL-1β信号通路缓解AGA。作为临床常用的痛风治疗药物，别嘌呤醇虽能通过抑制黄嘌呤氧化酶减少尿酸合成，降低高尿酸血症患者的血尿酸水平，但其对已形成的MSU晶体诱发的急性炎症作用有限；本研究中，通过关节腔注射MSU晶体直接激活NLRP3炎症小体后发现，别嘌呤醇对该炎症通路的抑制作用不显著。同时，尽管别嘌呤醇能够降低血清中部分炎性因子水平，但其对急性痛风局部炎症的改善效果并不明显。与之相比，SHP凭借天然特性展现出更好的安全性优势，且通过靶向NLRP3炎症小体直接控制急性炎症，与别嘌呤醇主要针对尿酸合成代谢的作用机制形成显著差异，凸显了其在急性痛风干预中的作用。本研究对SHP缓解AGA机制进行初步研究，分子机制层面仍不清楚，例如SHP是如何激活NLRP3？是否与TLRs有关或别的上游调控分子？因此，针对这些问题后续需要进一步的深入探索和验证，为开发更安全有效的菌物药提供新思路和方法。该研究成果发表在《天然产物研究与开发》2025年第11期，欢迎引用(点击左下方“阅读原文”可查看全文)。
引用格式：任 璐,王 沁,潘好莹,等.桑黄多糖通过抑制NLRP3炎症小体缓解急性痛风性关节炎的作用及机制研究[J].天然产物研究与开发,2025,37:1994-2002. Ren L,Wang Q,Pan HY,et al.Effect and mechanism of Sanghuangporus sanghuang polysaccharides in alleviating acute gouty arthritis by inhibiting the NLRP3 inflammasome[J].Nat Prod Res Dev,2025,37:1994-2002.
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