溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是消化内科常见的一种炎症性肠病，常以复发性溃疡病变或炎症为特征，以腹痛腹泻、黏液脓血便为主要临床表现。目前常用的治疗药物主要包括氨基水杨酸、免疫抑制剂、皮质类固醇等。虽可延缓UC的病程，但存在停药易复发，耐药性强的副作用。中医药治疗UC具有疗效稳定、副作用小的优势，因此开发安全高效的中药制剂已成为研究热点。UC的发病机制复杂，主要包括免疫失衡、肠道菌群失调、肠黏膜微循环障碍等。其中，肠黏膜微循环障碍对UC发病的影响日益引起研究者的密切关注。临床观察发现，UC患者结肠黏膜血流灌注量减少、血液粘滞度增高、血流速度减慢。有报道称小鼠肠黏膜微循环障碍时，缺血缺氧条件下缺氧诱导因子和脂质过氧化产物增加，导致更多的炎症细胞募集和持续的炎症反应，进而加剧UC的严重程度。由此可见，肠黏膜微循环障碍在UC发病中发挥着重要作用，针对肠黏膜微循环障碍的药物干预可能是UC治疗的新方向。
白芍(Paeoniae Radix Alba,PRA)为毛茛科植物芍药Paeonia lactiflora Pall.的干燥根，具有良好的抗炎和免疫调节活性，是临床治疗UC的常用中药。临床运用芍药甘草汤、黄芩汤等治疗UC，可以有效减轻患者结肠黏膜的充血水肿、糜烂和溃疡等病理改变，改善症状并降低复发率。实验研究表明白芍能够减轻UC小鼠结肠炎症反应，修复肠黏膜机械屏障，调整肠道微生物群结构，有效缓解小鼠的结肠炎。但基于肠黏膜微循环途径探究白芍治疗UC机制的研究尚未见报道。故本实验采用5%葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium,DSS)诱导UC大鼠模型，观察了白芍对UC大鼠结肠黏膜血流灌注量、炎性因子含量、结肠组织病理形态学以及结肠组织增殖细胞核抗原Ki67(proliferating cell nuclear antigen Ki67,Ki67)、血小板内皮细胞黏附分子(platelet endothelial cell adhesion molecule-1,CD31)、闭锁小带蛋白1(zonula occluden-1,ZO-1)、闭合蛋白(Occludin)、紧密连接蛋白-1(Claudin-1)蛋白表达的影响，探讨了白芍治疗UC的作用机制。
根据UC的临床表现和发病特征，中医学一般将其归属于“痢疾”“肠澼”等范畴。传统治痢的经典名方如黄芩汤、芍药汤和燮理汤等已被临床证实治疗UC效果显著，在众多治疗UC的古今方剂中，白芍为不可或缺的药物。UC的发生与免疫功能紊乱有关，白芍具有较好的免疫调节和抗炎作用，而且还具有抑制凝血酶原生成、抗血小板聚集、改善微循环等生物学效应。因此，本研究选择白芍作为实验药物，研究了其对UC的治疗效果和作用机制。
UC是一种慢性反复发作的炎症性肠道疾病，其特征是黏膜及黏膜下层的持续性炎症反应，TNF-α、IL-1β、IL-4、IL-10等炎性因子在UC的发生发展中起着重要作用。TNF-α是公认的介导UC发病的促炎细胞因子之一。IL-1β可通过诱导其他促炎因子的释放，从而引发UC的炎症反应。IL-4是一种抗炎因子，能够下调TNF-α和IL-1β等炎症介质发挥免疫抑制作用。IL-10也是一种抗炎细胞因子，通过抑制巨噬细胞产生促炎因子，发挥免疫调节和抗炎作用。本实验结果显示，UC大鼠结肠长度明显缩短、DAI评分升高、血清和结肠组织中TNF-α、IL-1β的含量明显增多，结肠组织上皮细胞排列疏松，隐窝间距增宽，伴有淋巴细胞浸润等病理改变。经白芍治疗后，结肠长度增长、DAI评分降低、血清和结肠组织中TNF-α、IL-1β的含量明显减少，结肠上皮细胞、隐窝结构紊乱均不同程度改善，炎性细胞浸润明显减少。提示白芍可减轻UC大鼠的炎症反应，有较好的抗炎作用。
近年来研究发现，UC患者血液呈现高凝状态，肠黏膜血流灌注量减少，肠黏膜微循环障碍。炎症反应是导致肠黏膜微循环障碍的主要诱因，UC疾病过程中常见组织因子(tissue factor,TF)、血小板活性因子(platelet activating factor,PAF)等炎症介质释放明显增加。PAF可以诱导血小板的活化和集聚，增加血管通透性。TF具有促凝血活性，参与血液凝固过程和新血管形成。因此，PAF、TF可作为检验炎症状态下机体是否存在微循环障碍的标志。本实验结果显示，UC大鼠血清PAF、TF的含量明显升高，肠黏膜血流灌注量明显降低，白芍能够显著降低血清PAF、TF的含量，增加肠黏膜血流灌注量，改善肠黏膜微循环障碍。
当机体遭到炎症或缺氧刺激时，大量促血管生成因子释放，诱导细胞异常增殖、迁移并重塑形成新的血管。一方面，新形成的毛细血管相对不成熟，血流灌注量较小且血流速度减慢，导致肠黏膜微循环障碍；另一方面，血管新生会诱导血小板活化，血液呈现高凝状态，又会加剧微循环障碍。CD31主要存在于血管内皮细胞，参与细胞黏附并促进血管形成的过程，CD31作为血管内皮细胞标志物，可以标记微血管密度MVD，能精确反映微血管数量。Ki67是一种与细胞增殖密切相关的核抗原，也被称为增殖标记蛋白，是细胞增殖的重要标记物。本实验结果提示，UC大鼠结肠组织中CD31和Ki67阳性的表达明显增多，微血管密度升高，提示结肠黏膜血管新生增多。白芍能够显著下调CD31和Ki67的表达，降低微血管密度，抑制血管新生。
内皮细胞结构或功能受损使得内皮屏障受损，血管通透性增加，导致多种致病微生物、代谢产物以及具有促炎作用的因子更易透过屏障侵入肠道，黏膜毛细血管被破坏，影响血液的正常循环，造成肠黏膜微循环障碍。肠黏膜机械屏障由黏膜上皮细胞和紧密连接组成，紧密连接蛋白由ZO-1、Occludin、Claudin-1构成，共同维持着细胞间的紧密连接和屏障功能。本实验结果显示，UC大鼠结肠组织中ZO-1、Occludin、Claudin-1蛋白表达显著降低，提示UC大鼠结肠黏膜屏障受损，肠黏膜通透性增加。白芍能显著上调ZO-1、Occludin、Claudin-1蛋白的表达，修复受损的黏膜屏障，降低肠黏膜通透性。
综上，白芍对UC大鼠具有较好的治疗效果，抑制炎症反应和血管新生，修复肠黏膜屏障，增加血流灌注量，以改善肠黏膜微循环障碍，可作为白芍治疗UC的作用机制之一。本研究聚焦肠黏膜微循环障碍这一关键病理环节，为阐明白芍治疗UC的科学内涵提供了重要依据。然而白芍通过内皮细胞介导血管新生的作用靶点和机制，还有待进一步深入研究。该研究成果发表在《天然产物研究与开发》2025年第10期，欢迎引用(点击左下方“阅读原文”可查看全文)。
引用格式：顾亚茹,李丹彤,顾 颖,等.基于改善肠黏膜微循环障碍探讨白芍治疗溃疡性结肠炎的作用机制[J].天然产物研究与开发,2025,37:1822-1831. Gu YR,Li DT,Gu Y,et al.Mechanism of Paeoniae Radix Alba in the treatment of ulcerative colitis based on the improvement of intestinal mucosal microcirculation disorder[J].Nat Prod Res Dev,2025,37:1822-1831.
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