豨莶精醇结构修饰及其抗凝血因子Xa活性研究- 大数跨境

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豨莶精醇结构修饰及其抗凝血因子Xa活性研究

天然产物研究与开发

2024-01-21

王建斌1,2* 赵文佳1 陈丽1 薛彤1 董家辉1

1 扬州大学医学院( 转化医学院)

2 江苏省中西医结合老年病防治重点实验室

前言

豨莶草为菊科豨莶属一年生草本植物。《中华人民共和国药典》2020年版收载菊科植物豨莶(Siegesbeckia orientalis L.)、腺梗豨莶(Siegesbeckia pubescens Makino)和毛梗豨莶(Siegesbeckia glabrescent Makino)3种植物的干燥地上部位作为中药“豨莶草”入药，具有祛风湿、利关节、解毒的功效，用于风湿痹痛，筋骨无力，腰膝酸软，四肢麻痹，半身不遂，风疹湿疮。现代药理实验表明豨莶草提取物具有抗炎、抗过敏、抗血栓、抗组胺释放等活性，化学成分和药理活性研究表明豨莶草中丰富的二萜类化合物是豨莶草发挥多种功效的物质基础，尤其是在抗炎镇痛和活血化瘀方面。

豨莶精醇(darutigenol)是从植物豨莶草提取出来的二萜类化合物，现代药理实验表明: 豨莶精醇能显著抑制大鼠血小板最大聚集率和粘附率，延长优球蛋白溶解时间及小鼠出血、凝血时间，对血瘀模型大鼠全血粘度、血浆粘度均有明显的降低作用，改善异常的血液流变学，并可抑制血瘀模型大鼠TXB2合成，具有明显的抗栓、溶栓、抗凝及改善血液流变学作用。凝血因子Xa(FXa)位于内源性和外源性凝血途径的交汇处，处于凝血途径的重要位置，是近年来抗凝血药物研究的热点之一。因此，本论文对课题组前期从豨莶草中分离得到的活性化合物豨莶精醇进行了结构修饰研究，并探讨其对凝血因子Xa的作用，从而发现活性更好的先导化合物分子。该研究将为新型小分子抗血栓药物的发现及药用植物豨莶草的开发提供参考。

代表性結果

讨论与结论

从以依度沙班为代表的FXa抑制剂的临床效果来看，其具有抗凝效果好、治疗窗口宽且不易引起高凝反应症状，具有较高的安全性，已为当今抗凝血药物研究的热点。天然产物在抗凝血方面有其独特的优势，从临床疗效确切的传统中药发现活性成分并进行结构修饰研究可能是发现新型抗凝血药物的重要途径。豨莶精醇系从中药豨莶草中分离得到的活性化合物，前期研究表明其具有显著的抗凝血活性，因此，本研究对豨莶精醇进行了结构修饰研究，并进行了FXa抑制活性筛选，旨在发现具有开发价值的新型FXa抑制剂。

根据豨莶精醇的结构特点，在原有结构上引入杂环，旨在提高该类化合物的亲水性和活性，因此，设计合成了在豨莶精醇的A环上引入五元杂环的几个衍生物。通过对豨莶精醇及其衍生物进行体外FXa抑制试验，得到7个活性较好的化合物(IC50＜10μmol/L)，与豨莶精醇相比，多数衍生物对凝血因子FXa的抑制活性有一定的增强，其中化合物9和11最为显著，IC50值分别为0.71±0.07、0.22±0.03μmol/L。初步的构效关系研究表明在原有结构中的15,16-邻二醇上引入亚甲叉基及在A环引入杂环可以提高化合物的活性，并且杂环取代基上的电子效应在提高活性方面具有重要的作用。通过计算机辅助药物设计中的配体-蛋白互作模式分析来看，化合物9中的异噁唑环上的羟基及化合物11噻吩环上的氨基作为氢键供体与FXa形成氢键互作，进而增强化合物与受体的亲和力，这可能是其活性较强的原因。此外，化合物11结构中的硫杂环对化合物活性的提高可能有一定的贡献，需要后续进行探讨，以上将为豨莶精醇衍生物结构的进一步优化提供新思路。该研究成果发表在《天然产物研究与开发》2023年第12期，欢迎引用(点击左下方“阅读原文”可查看全文)。

引用格式：王建斌,赵文佳,陈丽,等.豨莶精醇结构修饰及其抗凝血因子Xa活性研究[J].天然产物研究与开发,2023,35:2145-2153. Wang JB,Zhao WJ,Chen L,et al.Study on the synthesis of darutigenol derivatives and their anti-factor Xa activity[J].Nat Prod Res Dev,2023,35:2145-2153.