溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种慢性炎症性肠病，其发病机制复杂，且无有效的治愈方法，目前已成为危害严重的常见疾病。且临床上常用的一些药物存在着疗效不稳定、副作用大及复发率高等问题。因此，在UC的发病过程中进行及时干预或开发高效、低毒的新型治疗药物已成为当前医学研究的迫切需求。
姜黄素(curcumin)是从姜科植物的根茎中提取的天然多酚类化学物质，可作为食品添加剂应用于食品工业领域，姜黄素还兼具丰富的药用价值。传统医学中，富含姜黄素的中药材姜黄被认为对一些疾病有显著疗效，而随着现代医学的发展，姜黄素也被证明具有广泛的药理活性。鉴于UC的发生发展与氧化应激和炎性反应密切相关，姜黄素通过抗氧化和抗炎作用发挥对UC的治疗作用，已引起国内外学者的高度关注。比如，有研究发现姜黄素可以通过调控辅助性T细胞亚群的免疫稳态抑制肠道组织炎性反应，从而减轻葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium,DSS)诱导的UC的症状。此外，作为一种食药同源的天然产物，姜黄素对DSS诱导UC预防特性也得到了进一步证实。然而，姜黄素对UC治疗和干预的作用机制尚不明确，仍有待进一步研究。而近年来，越来越多的研究发现在DSS诱导的UC小鼠模型中，出现大量肠道上皮细胞凋亡，且细胞自噬显著受阻。自噬与凋亡之间存在复杂的调控关系，二者共同维持着机体内环境稳定，其稳态失衡可能在UC的发病机制中发挥重要作用。比如，Pott等利用组织特异性Atg16l1基因敲除小鼠证明，在慢性结肠炎模型中，肠上皮细胞可以通过自噬保护细胞免受肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)诱导的凋亡，从而维持肠道屏障完整性并限制炎症。此外，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是自噬诱导过程中关键的分子，直接调控了自噬过程的成核、自噬体延申、自噬体成熟和终止等多个过程。通过细胞外调节蛋白激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase 1/2,ERK1/2)信号转导激活mTOR可抑制细胞自噬，反之，mTOR负调节促进细胞自噬。然而，姜黄素是否会对mTOR及其上游的信号分子进行调控，进而影响细胞自噬和凋亡，从而发挥对UC的保护作用，目前还没有文献报道。因此，本研究应用姜黄素对DSS诱导UC予以干预，并检测ERK1/2-mTOR信号通路、自噬和凋亡相关标志物，初步探讨姜黄素对UC的保护作用的潜在机制。
UC是一种慢性炎症性疾病，其病因及发病机制尚未完全明确。姜黄素，作为姜黄的主要活性成分，因其抗炎和抗氧化的特性，近年来在UC的治疗中受到了广泛关注。既往的研究中，姜黄素主要被作为一种药物对UC进行治疗，给药时间通常在成功构建UC模型之后。而作为一种药食同源的天然产物，人们在日常生活中可以通过饮食途径摄入一定量的姜黄素，从而发挥其预防保健的作用。因此，在本研究中，我们应用DSS诱导UC的同时，对小鼠予以姜黄素进行干预，观察姜黄素对UC的发生发展的预防作用。结果显示姜黄素干预能有效改善UC小鼠症状，提升UC小鼠的生存率，延缓UC小鼠死亡时间。此外，UC小鼠体重严重降低和结直肠显著缩短，且用以评价UC严重程度的DAI值较高，而应用姜黄素干预后，体重和结直肠长度都有一定程度上升，DAI显著下降。此外，HE染色和ELISA试验显示姜黄素干预能有效改善UC小鼠结肠组织中出现明显的病理损伤和炎性反应。这一结果与既往的相关研究一致。这表明，姜黄素确实能够改善肠道健康，预防或延缓UC的进一步发展和恶化。
自噬对维持细胞稳态和防止炎症发生具有重要作用。在UC中，肠道组织的持续炎症导致上皮细胞的凋亡增加，而自噬功能可能通过及时清除这些凋亡细胞碎片来抑制继发性坏死和炎症的扩散。研究表明，扰乱自噬过程会导致慢性炎症性疾病的发生和发展，这进一步证实了自噬在UC中的保护作用。凋亡，即程序性细胞死亡，是一种有序的细胞清除过程，对于维持组织稳态和防止异常细胞增殖至关重要。然而，在UC中，过度的凋亡会导致肠道屏障功能的破坏，从而加重炎症反应。因此，调控细胞凋亡过程也是治疗UC的关键之一。自噬与凋亡在UC的发病过程中并非孤立存在，而是相互关联、相互影响的。有研究发现自噬作用可抑制肠道炎症中TNF-α介导的Paneth细胞凋亡和肠上皮细胞凋亡，从而加强肠道屏障功能，限制UC进一步恶化。在本研究中，我们发现UC小鼠结肠组织中自噬受到显著抑制，而凋亡活性明显升高。造成这一现象的原因可能与应激强度有关。在适度的应激强度下，自噬和凋亡可能相互协调并共同维持细胞的稳态和正常功能。然而，在过强的应激强度下，自噬和凋亡之间的平衡可能会被打破并导致细胞死亡的发生。在本研究中3%的DSS溶液是一种过于强烈的外界刺激，其导致自噬受阻，而凋亡异常活化。应用姜黄素干预后，细胞自噬被激活，凋亡受到自噬的负向调控被抑制，从而导致炎性反应减轻。这可能是姜黄素对UC的保护作用的潜在机制，然而姜黄素通过何种途径激活自噬仍有待进一步研究。
ERK1/2-mTOR信号通路作为调控细胞自噬、凋亡和炎症反应的核心信号转导网络，其作用机制涉及多层次的分子修饰与级联调控。当该通路被激活时，ERK1/2和mTOR的磷酸化修饰水平呈现显著上调，这种翻译后修饰而非总蛋白表达量的改变，构成了信号传导的关键分子基础。这种磷酸化依赖的调控模式提示，姜黄素等干预物质可能通过特异性调节激酶的磷酸化状态而非总蛋白表达水平来实现信号通路的调控。例如在非小细胞肺癌和肾细胞癌的相关研究中，姜黄素被证实能够通过下调p-ERK1/2和p-mTOR的相对表达，而总蛋白水平不变，从而导致ERK1/2-mTOR信号通路失活，并调控细胞自噬和凋亡。而在UC的研究背景下，我们的实验证据也证明姜黄素可能通过类似的机制，即抑制ERK1/2和mTOR的磷酸化水平，调控mTOR介导的自噬过程，从而抑制肠道上皮细胞的过度凋亡，并减轻肠道炎症。此外，值得注意的是，ERK1/2对mTOR的调控呈现精细的分子机制：ERK1/2可通过直接磷酸化结节性硬化复合体2(tuberous sclerosis complex,TSC2)特异的氨基酸位点(如Ser664位点)，导致TSC1/2复合体发生构象解离，从而显著削弱TSC2对mTOR的抑制作用，最终增强mTOR信号转导效率。此外，在信号级联的下游环节，mTOR通过磷酸化其下游效应分子Unc-51样自噬激活激酶1(Unc-51 like autophagy activating kinase 1,ULK1)的Ser757位点，阻断自噬起始过程。当mTOR活性受到抑制时，ULK1发生去磷酸化并转位至内质网，启动自噬体形成的关键步骤。在UC模型中，结合我们的实验数据，我们初步猜想姜黄素通过双重机制调控自噬-凋亡平衡：一方面通过抑制ERK1/2磷酸化降低TSC2-Ser664位点的修饰水平，从而解除mTOR的持续激活状态；另一方面通过调控mTOR下游的ULK1磷酸化网络，重建适度的自噬流。这种多靶点干预模式有效阻断了肠道上皮细胞由自噬障碍向过度凋亡的病理转化，其治疗效果在结肠组织病理学评分和凋亡标记物检测中得到验证。然而具体的机制研究仍有待我们后续进一步验证。
综上所述，姜黄素可能通过调控ERK1/2-mTOR信号通路介导的自噬与凋亡，对小鼠UC具有预防保护作用。然而，姜黄素的具体作用机制及其在UC人群中的流行病学证据仍需进一步深入研究。该研究成果发表在《天然产物研究与开发》2025年第7期，欢迎引用(点击左下方“阅读原文”可查看全文)。
引用格式：占海兵,吴 婷,梁宁娟,等.姜黄素通过调控ERK1/2-mTOR信号通路介导的自噬与凋亡抑制小鼠溃疡性结肠炎[J].天然产物研究与开发,2025,37:1220-1227. Zhan HB,Wu T,Liang NJ,et al.Curcumin inhibits ulcerative colitis in mice by regulating ERK1/2-mTOR pathway-mediated autophagy and apoptosis[J].Nat Prod Res Dev,2025,37:1220-1227.
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