郑恩会1 钟晓琳2 蒋宗哲1 刘 艳1*
1 西南医科大学药学院 代谢性心血管疾病医药基础研究创新中心代谢性血管疾病四川省重点实验室
2 西南医科大学附属医院
原发性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球第六常见的癌症和第三致命的癌症，严重威胁患者的生命健康。目前，靶向药物仍然是HCC的主要治疗方法，但肝癌细胞对化疗药物不敏感和获得性耐药，导致HCC预后不佳，复发率高，最终导致生存率较低。大量研究表明，铁死亡与调节肝癌细胞死亡及肝癌耐药有很大的关系。埃拉斯汀(erastin)可通过诱导肝癌细胞铁死亡，有效抑制肝癌细胞增殖，为抑制HCC提供了一种新的有效治疗措施。索拉非尼(sorafenib,SOR)耐药主要是由于肝癌细胞中核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor,NRF2)通路的异常激活，促进了金属硫蛋白1G(metallo-thionein-1G,MT-1G)(一种铁死亡负性调节因子)的高表达，从而抑制SOR诱导的铁死亡。铁死亡是一种铁依赖性的，细胞中脂质活性氧异常累积造成的调节性细胞死亡方式，区别于凋亡、自噬及坏死，无法被凋亡抑制剂所抑制，却能被铁螯合剂或摄入的铁抑制剂所阻断。铁死亡参与了HCC的发生及耐药性产生，可作为其诊断、预防和治疗的靶标，已成为HCC治疗的研究热点。因此，靶向铁死亡可能成为治疗肝癌和逆转耐药性的可行治疗策略。
中药在调节铁死亡方面有显著作用，已有研究表明萜类、黄酮类、皂苷类、生物碱类等活性成分可以通过调控铁死亡的不同信号通路诱导HCC铁死亡，一些天然产物与SOR联合应用诱导铁死亡，可增强HCC对SOR的敏感性、减弱SOR耐药性。与经典铁死亡诱导剂相比，中药及天然产物具有调节靶点多、结构稳定、安全性高、耐药性低、廉价易得的优点。本文重点总结中药及其天然产物通过靶向铁死亡治疗肝癌的机制及应用，为肝癌治疗和逆转耐药性提供新思路，为HCC中药创新药的开发及其深入研究提供参考。
铁死亡是近年来所发现的调节性细胞死亡方式，在肝癌的发生发展中发挥着重要作用。除现在已上市的诱导铁死亡临床药物之外，已有大量研究表明多种中药有效成分可通过不同的机制诱导肝癌细胞铁死亡。中药因具有调节靶点多、结构稳定、安全性高、耐药性低、廉价易得等优势，能够有效克服现有肝癌治疗手段易产生耐药性等问题，因而受到广泛关注。
本研究总结了中药及其天然产物通过靶向不同信号通路诱导HCC铁死亡的作用机制，并对中药来源、药物剂量及其在细胞或动物模型中的作用进行了系统汇总，旨在为从中药中筛选靶向铁死亡通路的抗肝癌药物提供理论依据。通过文献分析发现，萜类化合物(如双氢青蒿素、异烯胺、华泽兰倍半萜内酯、苍术素、隐丹参酮、氧化石竹烯、葫芦素B、雷公藤红素)和黄酮类化合物(如鼠李糖苷、黄芩苷)在诱导铁死亡中表现突出，其作用可能与显著的抗氧化活性相关。此外，皂苷类(如重楼皂苷、α-常春藤皂苷)、生物碱类(如澳洲茄碱)及酚类(如绿原酸)也显示出铁死亡诱导效应，其中酚类物质的铁死亡作用可能与其抗炎活性密切相关。基于以上发现，我们推测中药及其天然产物诱导铁死亡的机制与其抗氧化和抗炎活性之间存在潜在联系。
靶向铁死亡治疗肝癌的中药及其天然产物虽然已经取得一些实质性进展，但从以上文献梳理来看，在以下方面还存在局限性和改进：1)这些中药及其天然产物分布在不同的植物化学类别中，但目前缺乏对其系统的构效关系研究。因此，未来有必要丰富铁死亡调节剂的天然产物库，以阐明其构效关系；2)以上天然产物及单体靶向铁死亡通路治疗肝癌的研究，大多局限于细胞及动物层面进行阐述和论证，目前虽有少量临床研究证明天然产物单体及复方制剂靶向铁死亡，改善肝癌的治疗效果，但是中药复方成分复杂，代谢途径和作用靶点的研究难度大。因此，深入研究中药通过调控铁死亡治疗HCC，对开发基于中药成分治疗HCC 的药物具有重要意义，但仍有待结合生物信息学、网络药理学、高通量质谱分析、分子对接等前沿技术进行更多研究；3)应进行更多的体内疗效研究和安全性评价，以证明其在药物开发中的潜力；4)对于中药及其天然产物与化疗药物联用，能通过铁死亡减小化疗药物的耐药性，其机制研究目前尚不够深入，大多数研究尚在细胞实验及动物实验层面，在今后的研究中应进一步探索其机制，完善其临床应用。
因此，本文通过总结多种中药及其有效成分通过诱导铁死亡发挥抗肝癌作用或协同减弱化疗药物的耐药性及作用机制，为肝癌治疗和逆转耐药提供新思路，同时也为开发新型抗肝癌药物奠定基础。该研究成果发表在《天然产物研究与开发》2025年第8期，欢迎引用(点击左下方“阅读原文”可查看全文)。
引用格式：郑恩会,钟晓琳,蒋宗哲,等.中药及其天然产物通过靶向铁死亡治疗肝癌研究进展[J].天然产物研究与开发,2025,37:1578-1584. Zheng EH,Zhong XL,Jiang ZZ,et al.Research progress on targeted ferroptosis therapy for liver cancer using traditional Chinese medicine and its natural products[J].Nat Prod Res Dev,2025,37:1578-1584.
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