肝硬化是西方国家成人死亡的十大原因之一，是西班牙肝移植的主要原因。肝硬化晚期并发症可导致较高的住院率和卫生资源消耗。因此，许多学者致力于相关治疗的研究。
由巴塞罗那生物医学研究所Raúl Méndez教授和Mercedes Fernández教授领衔的一项研究表明，抑制胞质聚腺苷酸化元件结合蛋白-4（CPEB4），可阻断与肝硬化有关的异常血管发生，研究结果已经发表在近期的Gastroenterology杂志。
肝硬化组织中的病理性血管内有丰富的CPEB4表达。
反常的修复效应
慢性肝脏病变主要由酗酒、病毒性肝炎以及肥胖等原因引起。肝硬化是一种以瘢痕组织积聚（纤维性结节）为特征的慢性病变，使肝脏的正常结构和功能发生改变，瘢痕组织的积聚妨碍肝内的血液循环，从而导致门静脉高压，为了缓解静脉压力，在肝外产生侧支血管。于是带来了双重性问题：首先，由于肝脏接受的血液更少，从而导致对器官更大的伤害；其次，由于病理性血管生成，血管的质量较差。
该研究的共同负责人Mercedes Fernández教授解释说：“肝细胞尝试修复肝损害，但是这一修复方式的结果对器官却是致命的。它形成了一个恶性循环，最终威胁患者生命。另外，肝硬化患者的侧支血管在食管和胃形成静脉曲张，这些静脉非常脆弱，容易发生破裂，导致难以停止的大出血。”
以CPEB4为靶向
血管内皮生长因子（VEGF）是血管产生的主要效应蛋白，Méndez教授解释说，“目前旨在阻止新血管形成的所有药物都是基于阻滞VEGF或VEGF受体，但问题是对该蛋白不加选择的攻击会损害血管的正常发生，从而导致难以忍受的不良反应。”
Méndez和其他研究者们在既往一项发表于Nature Medicine的研究中，发现CPEB蛋白参与胰腺和大脑癌症的血管生成。考虑到迫切需要确定病理性血管生成的新靶向，他和Fernández教授开始合作，对肝硬化病理性血管生成过程中CPEB4的作用进行研究。
Méndez教授介绍说，“该研究最有意义的发现为，通过干扰CPEB4蛋白，病理性血管的发生可得到阻止，而正常的血管形成不受影响。”在体外细胞、动物模型以及肝硬化患者标本的试验，已经揭示了肝硬化中CPEB4增加有利于VEGF过度表达的分子机制。
从肝硬化到肝癌
研究者确认肝脏所进入的修复循环使患者情况恶化，高水平CPEB4表达的再生结节易生成肝癌。Méndez和Fernández教授将和西班牙著名肝癌专家Jordi Bruix教授合作，以阐明该分子在肝癌中的作用，并寻求其治疗方法。
与此同时，Méndez教授的实验室正在进行CPEB4抑制剂的研究项目。去年，他们在分子水平上解析了该蛋白结构，并与同中心的Modesto Orozco教授合作，共同设计CPEB4抑制剂。目前，在Botín基金会的支持下，Méndez教授已经调整了对CPEB4抑制剂进行检测的方法，目的是加速检出具有最强治疗的作用分子。
原文链接：Calderone V, Gallego J, Fernandez-Miranda G, et al. Sequential Functions of CPEB1 and CPEB4 Regulate Pathologic Expression of VEGF and Angiogenesis in Chronic Liver Disease. Gastroenterology. 2015 Nov 25.
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（来源：《国际肝病》编辑部）
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