[DILI2016突破]治疗DILI的新靶点——HMGB1

　　高迁移率族蛋白1（HMGB1）是25 kDa的染色质结合蛋白，具有A、B、C三个域。其主要通过结合DNA调节转录过程。HMGB1属于损伤相关分子模式的一种，也是TLR-4、RAGE和CXCR4的配体。其可以通过坏死过程被动释放，也可以通过活化的免疫细胞分泌。目前研究认为，HMGB1是药物性肝损害过程中的内在性驱动因素，也是具有应用前景的生物标志物，在对乙酰氨基酚中毒过程中可早期发现肝损伤和预测其预后。P Huebener等的研究表明，无论是生化学指标、组织学改变还是生存率指标均说明HMGB1在药物性肝损害过程中具有重要作用。

　　在第16届FDA药物性肝损伤会议上，来自英国利物浦大学的Dan Antonie教授介绍了以HMGB1为治疗目标的研究。他们首先构建了针对HMGB1的人-鼠嵌合性抗体并验证了此抗体与HMGB的结合。结果表明，药物性肝损害的鼠源性模型中，此抗体的应用可降低ALT和miR-122水平，可使组织学病变减轻，可降低CXCL-1，TNF和MCP-1等致炎因子的水平。进一步研究表明，抗体效应具有剂量依赖特征，且作为一种较晚期干预措施其效果优于乙酰半胱氨酸。研究者通过分析物中和效应研究了此抗体效应的作用机制，发现补体激活可促进细胞吞噬作用、趋化效应和细胞溶解，但K322元件变异可阻止补体的结合；FcyR效应与细胞因子释放和抗体依赖的细胞毒作用有关，但是N297的去糖基化可以阻止LCA、FcR yR1、THP1与细胞的结合。H Yang等的研究表明，通过二硫化HMGB1通路（即HMGB1-TLR-4-MD2相互作用），体内异构体特异性治疗经概念验证已得以发展。目前，在急性肝病、CCl₄ 纤维化等肝脏疾病模型中的研究也已发现依赖于HMGB1的机制。