[CSH访谈]马雄教授：非酒精性脂肪性肝病的肝内炎症与免疫调控- 大数跨境

国际肝病

2016-11-25

导读：编者按：关于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），“以前我们可能更多地关注能量代谢和脂肪代谢、胰岛素抵抗，对肝内炎症和免疫调控领域不是特别地重视

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　　编者按：关于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），“以前我们可能更多地关注能量代谢和脂肪代谢、胰岛素抵抗，对肝内炎症和免疫调控领域不是特别地重视，但现在我们认为免疫调控的障碍和失败可能是非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）进展过程中的重要因素”，上海仁济医院马雄教授在“中华医学会肝病学分会2016年全国肝病学术年会暨中华医学会肝病学分会青年委员会第三届青年论坛暨第六届中国-印度尼西亚联合肝病峰会”期间接受《国际肝病》采访时如是说，更多内容详见下文。

❂ NAFLD进展至NASH和肝纤维化的风险因素：

　　随着生活水平的改善和生活方式的改变，越来越多的人出现肥胖、胰岛素抵抗，以及NAFLD。其中， NASH现在的流行率越来越高，逐渐成为慢性肝病的首要病因，需要得到社会各界以及研究人员的重视。

　　患者初发可能是NAFL、NASH，在此基础上进一步出现肝纤维化和肝硬化，最后甚至发展至肝癌。在此过程中：①胰岛素抵抗的组分越多，或者严重程度越重，发生脂肪性肝炎及纤维化的可能性越高；②不容忽视的还有来自肠道分泌的一些细胞壁成分、炎症因子，包括脂肪组织分泌的肿瘤坏死因子、IL-6和瘦素；③肌肉炎症也可导致周围的炎症，波及肝脏后诱发炎症的浸润；④此外，天然免疫在NAFLD的发病中也发挥着非常重要的作用，所以免疫调控的失败或障碍也是NAFL向NASH甚至肝纤维化进展的重要因素。

　　马雄教授指出：“以前我们可能更多地关注能量代谢和脂肪代谢、胰岛素抵抗，对肝内炎症和免疫调控领域不是特别地重视，但现在我们认为免疫调控的障碍和失败可能是NAFL向NASH进展过程中的重要因素。”

❂ 反映肝内炎症程度的检测指标：

　　这是一个比较难点的临床问题，转氨酶指标不够敏感，确实不能精确反映肝内的炎症状态，例如部分患者转氨酶高，但肝穿显示为NAFL；部分转氨酶正常患者，肝穿时发现了气球样变性、窦周纤维化及肝内炎症等，或者局灶坏死的情况。迄今为止，肝组织学检查仍是“金标准”，但是组织学检查在NAFLD中的被接受度比较差。很多人对NAFL不以为然，认为很多人都有，所以不重视、无所谓，这致使患者很难接受并进行肝脏穿刺活检。

　　目前有一些关于肝细胞凋亡坏死的标志物（如CK-18），但它的特异性还是不高；部分中心开展细胞因子检测，如组织坏死因子、IL-6等，但是它的肝脏特异性不够高，所以可能还是不能精确反映肝内的炎症程度；此外，瞬时弹性成像等无创技术尚不能精确地反映肝内炎症情况。

　　马雄教授指出：“对于炎症本身我们确实没有特别好的无创手段来验证，组织学还是一个重要的手段，所以如何让NAFLD患者能够接受肝活检是我们面临的重要的临床课题。”

❂ NAFLD的免疫发病机制研究：

　　免疫代谢学(immunometabolism)是一门新兴学科，即从代谢的角度来研究免疫细胞的功能变化，最近 Nature review immunology 杂志上有关于免疫学家如何开展免疫代谢研究的指南，是一个非常有趣的新兴领域。

　　脂肪酸含量可以决定细胞的走向，可以通过抑制ACC-1（脂肪酸合成的关键酶），使初始T细胞更多地向CD4调节性T细胞（Treg）方向发展，而在脂肪酸合成功能比较正常的情况下，其更多地向Th17的细胞亚群分化。Treg和Th17是一个相互平衡的过程，改变脂肪酸合成通路后，细胞的亚群会发生显著的变化。此外，有研究提出，树突状细胞内的脂肪含量也影响该细胞向促炎方向还是抑炎方向发展。

　　马雄教授团队在研究脂肪肝免疫代谢的同时，也研究能量代谢和脂肪酸代谢反作用于免疫细胞，他认为要研究胰岛素抵抗特异性的免疫变化，或脂肪肝比较特异性的免疫变化，免疫代谢学会是一个很好的切入点。国内学者在这方面已经做了一些工作，特别是肝内炎症调控，如肠-肝之间的免疫交流，北京大学人民医院刘玉兰教授对B细胞和T细胞在肠-肝之间的转运做了较好的工作。国际上，这一领域也很热，在一个上升的阶段。

　　马雄教授指出：“免疫代谢学、免疫细胞在肝脏和肠道之间的交流是一个非常好的领域，也是我们以后开展工作的一个很好的切入点。”

❂ 可缓解肝内炎症的免疫调控药物：

　　目前关于脂肪肝的治疗主要还是胰岛素增敏剂、抗氧化应激的制剂，以及核受体调节制剂。2015年发表于《柳叶刀》的一项研究结果非常令人振奋：奥贝胆酸调控肝内脂肪显著降低肝内脂肪含量、缓解肝纤维化，这是迄今为止唯一一个提出缓解脂肪肝相关肝纤维化的研究，所以核受体也是较有前景的领域。

　　奥贝胆酸为胆汁酸X受体激动剂，可以调控能量代谢，但同时我们也不能忽视法尼醇X对免疫方面的重要影响，它可能会调控巨噬细胞的免疫功能，从而减轻肝内炎症、缓解肝纤维化。马雄教授研究团队也发现，胆汁酸核受体的激动剂可以增强肝内新型免疫调控细胞（骨髓源性抑制细胞）等，当其功能增强后对效应T细胞有很好的抑制，这样肝内炎症会减轻。

　　马雄教授指出：“奥贝胆酸领域的研究贯穿了能量代谢和免疫调控，是我们研究团队非常感兴趣的领域，也是将来有可能取得突破的方向。”

专家介绍

马雄，主任医师、博士生导师，上海交通大学特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者，上海市消化疾病研究所副所长、上海交通大学医学院附属仁济医院消化科副主任、国际自身免疫性肝炎工作小组（IAIHG）委员，中华医学会肝脏病学分会委员、中华医学会消化分会肝胆协作组成员、中国老年医学会消化分会副会长、上海医学会肝病分会自身免疫性肝病学组组长，Journal of Hepatology、Journal of Autoimmunity、Journal of Gastroenterology 等国际杂志编委。