乙型肝炎治疗的策略：如何治疗？

　　目前批准的慢性乙型肝炎（CHB）治疗药物包括干扰素（IFN）和核苷（酸）类似物（NA）两大类。各大指南均推荐恩替卡韦（ETV）、替诺福韦（TDF）或聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）作为CHB初治患者的一线治 疗药物。然而，CHB患者应用这些药物治疗后的HBsAg清除率较低：应用PEG-IFN治疗3年，HBeAg阳性和阴性患者的HBsAg清除率分别为11%和8%，应用ETV或TDF治疗4～5年，HBeAg阳性患者的HBsAg清除率分别为5%和10%，而几乎没有HBeAg阴性患者获得HBsAg清除（图1）。

　　图1.CHB患者治疗后2～5年HBsAg清除率

　　REALM中国亚组研究以1：1的比例，将CHB患者随机分组至接受ETV治疗（n=1724）或其他标准治疗药物[拉米夫定、阿德福韦（ADV）或替比夫定]治疗（n=1720），其他标准治疗组中绝大多数（n=1612）患者应用ADV治疗。两组患者的人口统计学、病毒学、代偿期肝硬化的比例等基线特征以及治疗的中数时间均相似。1～5年治疗期间，ETV治疗组的病毒学应答率均显著高于其他标准治疗组。治疗的安全性良好，相关的严重不良事件发生率以及由于不良事件的停药率极低，两组患者的死亡率分别为2%和3%。2016～2021年，Post-REALMISR研究将对原REALM中国亚组研究的患者继续随访，进一步比较两组治疗的长期效果和安全性（图2）。

　　图2. REALM中国亚组研究与Post-REALMISR研究

　　因此，应用目前的抗病毒治疗，可以有效抑制HBV复制，逆转肝纤维化或肝硬化，预防进展至肝衰竭。但是，患者的HBsAg清除率较低，只能降低而不能完全消除肝癌的发生风险，并且需要长期乃至终生治疗以维持疗效，从而导致花费较高、发生耐药以及副作用的风险增加等问题。

　　侯教授在会上指出，目前CHB的治疗策略可总结为：初始联合治疗、应答指导治疗和加用其他药物治疗，以及转换至其他药物治疗。

　　一项随机对照开放标签研究将740例CHB患者随机分组至TDF+ PEG-IFN联合治疗48周、TDF+ PEG-IFN联合治疗16周后，继续TDF单药治疗32周、TDF单药治疗120周或PEG-IFN单药治疗48周。结果表明，72周时，四组患者的HBsAg清除率分别为9.0%、2.8%、0%和2.8%（图3），TDF+ PEG-IFN联合治疗48周组的HBsAg清除率显著高于TDF或PEG-IFN单药治疗组。但是，促使HBsAg清除的这一获益主要见于基因A型HBV感染患者，尚不清楚这一策略的长期优势，所观察到的联合治疗优势尚不足以改变目前的临床实践。

　　图3. 72周时HBsAg清除率

　　EXCEL研究纳入HBeAg阳性CHB患者，应用PEG-IFN治疗24周时，未获得早期应答者随机分组至继续接受PEG-IFN治疗24周或72周，或者继续接受PEG-IFN治疗72周+ADV治疗36周（图4），主要终点为随访结束时自基线的HBsAg定量水平变化。结果表明，与PEG-IFN单药治疗48周相比，PEG-IFN单药治疗96周并未使HBsAg定量水平下降更多，应用三种治疗策略者的HBeAg血清学应答率相似。因此，应用PEG-IFN治疗24周时，获得早期应答者可以从继续PEG-IFN治疗获益，对于未获得早期应答者，延长PEG-IFN的疗程或者加用ADV的治疗策略，并未显示出疗效优势。

　　图4. EXCEL研究设计

　　NEW SWITCH研究纳入HBeAg阳性、应用NA治疗1～3年后获得部分应答（HBV DNA<200 IU/mL且HBeAg清除）的CHB患者，按照1：1的比例，随机分组，转换至PEG-IFN治疗48周或96周，主要终点为治疗结束时的HBsAg清除率。结果表明，转换至PEG-IFN治疗患者的HBsAg清除率显著提高，PEG-IFN治疗48周（n=153）或96周（n=150）组的HBsAg清除率分别为14.4%和20.7%（P>0.05）（图5），停止治疗后，继续随访48周，获得HBsAg清除的大多数患者可以维持疗效。因此，HBeAg阳性CHB患者应用NA治疗后获得部分应答，特别是基线时HBsAg水平较低者，转换至PEG-IFN治疗，可以获得较高的HBsAg清除率，然而，由于没有设置对照组，尚不清楚转换至PEG-IFN治疗对获得HBsAg清除的作用大小。

　　图5. PEG-IFN治疗48周或96周的HBsAg清除率

　　总之，应用目前的抗HBV治疗，只能控制CHB患者的疾病进展，HBsAg清除率较低；对于选择的亚组患者人群，尚需进一步研究序贯或联合治疗的潜在获益；期待治疗新药的临床试验结果。