[第17届美国DILI年会速递(六)]DILI预后与慢性化- 大数跨境

国际肝病

2017-06-29

导读：《国际肝病》导读：药物的成功研发，尤其是治疗慢性病毒性肝炎的小分子化合物的应用以及肿瘤及免疫性疾病（如多发性硬化）靶向生物制剂的研发成功，给许多患者带来了延长生命，甚至是治愈的希望。

上海交通大学医学院附属瑞金医院赖荣陶编撰

药物的成功研发，尤其是治疗慢性病毒性肝炎的小分子化合物的应用以及肿瘤及免疫性疾病（如多发性硬化）靶向生物制剂的研发成功，给许多患者带来了延长生命，甚至是治愈的希望。但治疗期间随之而来的药物不良反应，尤其是药物性肝损伤（DILI）已引起人们的极大关注，DILI患者的预后也成为第17届美国FDA-DILI专题会上FDA、临床医师、制药企业三方与会者共同关注的热点。

慢性DILI在美国的发生率

来自美国密歇根大学的Fontana教授首先介绍了药物性肝损伤网络（DILIN）的前瞻性研究结果。该研究表明，60%的DILI患者需要住院治疗，10%的患者在DILI发生后的6个月内死亡或接受肝移植。在DILI自然史中，将近19%的DILI患者肝酶持续升高、肝脏影像学或组织病理学异常超过6个月（图1）。该研究将肝生化指标持续异常或肝脏影像学、病理学持续异常超过6个月定义为慢性DILI。

图1.药物性肝损伤的自然史

在研究纳入的660例DILI患者中，非洲裔、碱性磷酸酶（ALP）升高、心脏病和恶性肿瘤是慢性DILI的独立预测因素。但这部分患者在长期随访中是否会出现更严重的肝脏疾病，或随着随访时间延长肝功能能否好转，仍不确定。先前的研究表明，可疑药物的持续使用、急性胆汁淤积型肝损伤可导致肝酶持续异常，并进展为慢性DILI。然而这些研究的患者数量有限，定义慢性DILI的标准也各不相同。

最近，DILIN前瞻性研究展示了99例连续纳入、肝损伤持续进展[定义为ALT或AST大于1.5倍正常值上限（ULN）超过6个月或ALP升高超过12个月]的DILI患者随访2年的数据，结果显示将近75%的DILI患者在DILI发生后的12个月内肝损伤持续存在，另外25%的DILI患者肝生化指标逐渐恢复正常。同时值得注意的是，大多数患者在第6个月时并没有黄疸，这一比例在随访期间也仍然很低。

持续肝功能异常的预测因素

有学者运用逻辑回归分析发现，113例患者服用可疑药物的平均时间明显长于485例自然恢复的DILI患者。性别、体质量指数、免疫过敏特征（如嗜酸性粒细胞、皮疹、发热）以及自身抗体与持续肝损伤无关。然而，高龄患者和血清碱性磷酸酶高水平是持续肝损伤的重要和独立的风险因素。持续性肝损伤与患者年龄增加的相关性并不令人惊讶，随着年龄增长，肝脏炎症和纤维化的程度加重，肝脏再生修复能力也更弱。

DILI发生时胆汁淤积型肝损伤是持续肝损伤的较大风险因素，先前研究也显示在随访期间甚至观察到了胆管缺失。尤其是一些严重急性胆汁淤积型患者可发展为迁延不愈的肝炎，反复住院甚至发展为肝硬化。在DILIN的前瞻性研究中，17例慢性DILI患者完成了基线及随访过程的肝穿刺活检，他们的肝脏组织病理主要表现为慢性纤维化的慢性损伤模式，其中一半以上显示慢性胆汁淤积。这种病理组织损伤类型与临床分型（胆汁淤积型）一致。同时研究发现，在随访过程中纤维化逐渐进展。其中6例随访过程中观察到胆管缺失的DILI患者在基线时不存在胆管缺失，但基线时的临床分型提示为混合型或胆汁淤积型。

因此与严重的急性肝细胞损伤型DILI相似，严重混合型或胆汁淤积型DILI的预后也不容乐观。对高风险人群进行早期干预治疗有助于降低发病率及病死率。类固醇激素、胆碱制剂或抗氧化剂是否有益于DILI尚未知晓，值得在未来的临床试验中进一步研究。

欧洲的慢性DILI数据

来自冰岛国立大学医院的Bjornsson教授回顾了导致慢性DILI的最常见可疑药物，包括异烟肼、甲基多巴、丙戊酸钠及胺碘酮等。一项超过10年的DILI随访研究发现8例患者发展为肝硬化，DILI可能在肝硬化的发生发展中起作用。在近期报道的一项欧洲DILI队列研究中，有8%（25/298）的患者发展至慢性DILI，相关的独立危险因素包括年龄、血脂异常以及严重的DILI。值得一提的是，该研究将慢性DILI定义为肝生化指标异常持续超过1年，他们认为，1年持续肝生化异常和恢复是最佳切点。

在慢性肝脏疾病（CLD）中DILI诊断面临着巨大挑战

美国乔治城大学医院的Lewis教授指出在CLD过程中鉴别DILI存在挑战，即使是2009年FDA指导和管理临床试验的指南也未提供处理意见。最近备受关注的多项临床试验评估了慢性乙型肝炎、丙型肝炎、非酒精性脂肪肝（NAFLD）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、恶性肿瘤（伴随肝转移）患者面临潜在肝脏疾病背景下的肝损伤事件。

在过去，Hy Zimmerman通过大量的临床观察发现在CLD中许多药物可安全使用，除了慢性乙型肝炎及慢性丙型肝炎患者服用抗结核药物或鸡尾酒疗法治疗艾滋病，他警告在CLD患者中运用这些药物有潜在的灾难性后果。RUCAM量表并非用于评估CLD患者发生DILI的因果关系，但如果与药物有确切的因果关系，那么该量表可能还是有用。

目前许多临床试验正在对NAFLD、PBC和糖尿病的新疗法进行评价，许多受试对象都有潜在的脂肪肝，并且在基线时肝酶轻微升高，在这种情况下，制药企业越来越多地通过临床经验丰富的医生凭借专业知识来评估是否发生了DILI。然而即使是肝病专家，要从急性DILI中分辨出原发疾病进展过程的肝酶波动同样具有挑战。究其原因，是因为目前尚未找到诊断DILI的可靠生物标志物。

通常临床试验中终止试验的要求是ALT＞8×ULN或ALT＞5×ULN持续2周或ALT＞3×ULN且胆红素＞2×ULN。但在NALFD患者中，基线ALT高水平（ALT达5×ULN）也认为是安全的。美国FDA的Chen M教授提出了一种“Rule-of-Two（RO2）”的计算模型，其原理是如果口服药物超过100mg/d并且有较高的亲脂性（logP＞3），发生DILI的概率大大增加，尤其是在慢性丙型肝炎患者进行的多项DAAs试验中得以证实（图2，图3）。

但此类模型也存在固有缺陷，例如服用剂量和亲脂性的限制，使得RO2模型仅能涵盖约40%的可疑药物，即使符合RO2标准，也没有证据显示它就是导致DILI的明确原因。因此，要在慢性肝脏疾病中识别DILI，需要尽快寻找DILI可靠的生物标志物，此乃当务之急。