编者按：高持续病毒学应答（SVR）率、短疗程和高安全性是当前丙型肝炎领域正在追求的治疗目标，也是丙型肝炎的优化方向。我国最近批准了8周疗程的全口服直接抗病毒药物（DAA）方案，这将给哪些患者带来更多获益？对此，《国际肝病》邀请中华医学会感染病学分会主任委员、北京大学第一医院王贵强教授作客 “丙型肝炎大咖谈”，就以上问题分享个人观点。
《国际肝病》： 全口服DAA方案-奥比帕利联合达塞布韦钠（3D）方案的8周适应证于2018年3月2日获CFDA批准。能否请您介绍下该方案及相关研究数据？
王贵强教授：中国药监局批复维建乐®联合易奇瑞®方案的8周疗程是基于一定的循证医学证据，其中包括两项重要研究：
①3b期、开放、单臂多中心研究（GARNET）：纳入166例患者，对其中162例完成8周方案治疗的HCV GT1b型患者进行分析，结果表明GT1b型伴肝纤维化分期F0～F2的初治患者99%获得SVR12，且SVR12不受基线病毒载量影响，安全性良好（图1）。
②西班牙真实世界研究（Hepa-C）：纳入204例接受8周方案治疗的HCV GT1b型伴F0～F2纤维化患者，对患者进行分层，包括性别、年龄、病毒载量、肝纤维化分期、体重指数（BMI）和基线血小板水平。目前已有168例患者完成治疗并随访12周，总SVR12率为96.4%，其中病毒载量高、BMI高和血小板水平低的患者获得了100%的SVR12率（图2）。
图1.GARNET研究：SVR12率近100%[1]
图2.真实世界研究：高SVR率且耐受性良好[2]
这两项研究均提示3D 8周方案治疗HCV GT1b型无肝纤维化、或轻到中度肝纤维化（肝纤维化分期F0～F2）、初治患者可获得高SVR率，且安全性和耐受性良好。该方案已被欧洲肝脏研究学会（EASL）指南推荐，疗程较我国以往获批用于GT1b型慢性丙型肝炎患者的DAA方案更短。更短的疗程预示着患者依从性会更好，经济负担更小，相应的副作用风险和耐药风险更小。从12周缩短至8周，整个费用减少1/3，3D 8周方案的获批使部分患者通过更短的疗程和更少的费用即可达到很好的治疗效果。
二、3D方案临床应用指导：8周还是12周？
《国际肝病》： 3D方案的8周适应证获批后，临床上哪些患者可选择更短疗程的8周方案？哪些患者更适合使用12周治疗方案？
王贵强教授：2017年9月，中国药监局批准了维建乐®和易奇瑞®治疗慢性丙型肝炎，其适应证为基因1型和4型，包括代偿期肝硬化患者。其中，HCV基因1b型患者，无论是无肝硬化慢性丙型肝炎还是代偿期肝硬化，均无需联合利巴韦林，直接选择全口服的3D 12周方案。
2018年初，因为3D 8周方案在部分人群中取得了非常好的疗效，而获CFDA批准。自此，HCV基因1b型无肝纤维化、或轻到中度肝纤维化（肝纤维化分期F0～F2）、初治患者可以考虑选择更短疗程的8周治疗方案（表1）。需要强调的是，如果患者经济条件允许，也不一定都选8周，12周或许更为踏实。
关于纤维化评估，如果从8周疗程角度考虑，必要时需要做肝穿来评估，因为确有部分患者的弹性值不高，但肝组织活检为F3期。从前期数据看，这部分患者虽未达到肝硬化，但应用8周方案的效果不及12周方案。
表1.各患者人群的推荐联用药物及治疗周期[4]
三、DAA相关DDI临床管理建议
《国际肝病》：美国FDA曾对DAA与其他药物的相互作用风险提出警告。对于我国DAA治疗，您是否有些建议，以有效管理DDI，进一步优化HCV治疗？
王贵强教授：所有抗丙型肝炎的治疗我们都要考虑药物相互作用（DDI），因为现在我国的丙型肝炎患者的年龄普遍较大，合并用药较多。
从临床治疗策略看，一位丙型肝炎患者就诊，我们首先需要根据患者的特点、药物的疗效等综合因素选择DAA方案，为患者制定优选的DAA药物方案是治疗慢性丙型肝炎的基础，然后再考虑患者的基础用药、是否存在DDI，继而根据不同情况进行相应的调整（图3）。
在使用DAA治疗慢性丙型肝炎患者的临床实践中，DDI的管理必不可少，但也并不可怕。只需在治疗前制定DDI管理方案，治疗中进行监测，就能很好地规避风险。2017年，英国学者发表的一项管理DAA相关DDI的真实世界研究显示：使用奥比帕利+达塞布韦钠的患者中近80%的患者仅通过临床监测即可避免DDI风险，同时进行DDI监测或者干预的患者也获得了高SVR率，与注册研究中没有DDI风险的患者相当[3]。
*DDI管理路径源于王贵强教授授权
图3.DDI管理路径
关于DDI评估，可分为四种情况：第一种，无DDI风险，应用原定DAA方案；第二种，有潜在DDI风险但可以管理，可采取停用或者调整剂量、换用基础用药的方式；第三种，存在DDI，如无法通过调整剂量避免，则需要考虑停用基础用药，或者将基础用药换作类似功效的其他药物（图4）；第四种，不明确或无数据，则监测、随访。
无论何种情况，我们都要密切监测、随访，监测可能的药物不良相互作用。如果患者确实不能减量，也不能停药，那只能换用其他DAA方案。
图4.奥比帕利联合达塞布韦钠治疗相关DDI管理示例[4]
参考文献：
[1] Welzel TM, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2(7):494-500.
[2] Puigvehi M, et al. EASL 2018. (poster presentation THU-315)
[3] F Marra, et al. J Hepatol. 2017,66(1), Supplement:314-315
[4]奥比帕利片和达塞布韦钠片中国说明书
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（来源：《国际肝病》编辑部）
