ILCA 2018名家访谈 | Prof. Andrew Zhu：精准治疗时代，如何选择肝癌的序贯治疗？

现有一线、二线HCC全身治疗药物

Prof. Zhu：HCC全身治疗药物的应用及发展前景是十分美好的。2017年以前，在美国被批准使用的HCC治疗药物只有索拉非尼。近来仑伐替尼也被批准作为HCC的一线治疗药物。这两种药物均是多靶向治疗药物。总所周知，索拉非尼作为唯一的HCC一线药物已超过十年。大量的研究证实，仑伐替尼在提高患者生存率方面显示出与索拉非尼相似的效能。仑伐替尼抗肿瘤疗效是基于对主要及次要终点的评估来完成，包括对肿瘤进展、无病生存时间的应答情况，且总体上仑伐替尼获得的总体生存率与索拉非尼相似。目前很多学者尝试使用新的药物或联合用药来作为HCC的一线治疗方法。

在二线药物方面，美国批准了两种药物，一是酪氨酸激酶抑制剂（TKI）--瑞戈非尼，其是第一个用于索拉非尼治疗失败的患者能够提高总体生存率的药物。这是一种用于索拉非尼治疗失败患者的重要药物。与安慰剂相比，瑞戈非尼可以提高索拉非尼治疗失败且疾病进展患者的总体生存率。 另一种TKI药物--卡博替尼（Cabozantinib），其具有特定的靶向抑制谱，与安慰剂相比，该药物也显示可使HCC患者在总体生存率方面受益。相关部门也正在对卡博替尼用于HCC治疗进行审查，但到目前为止还未获批。

在二线治疗药物中，雷莫芦单抗是十分独特的，其有别于小分子TKI药物，主要是特异性阻断血管生长因子受体Ⅱ（VEGFR-Ⅱ）。VEGFR-Ⅱ是其唯一的靶点，与安慰剂相比，雷莫芦单抗能够提高索拉非尼治疗失败后高AFP水平（≥400 ng/mL）HCC患者的总体生存率。

另一类药物是免疫检查点抑制剂，在这方面，Nivolumab是目前在美国获批的免疫检查点抑制剂，其用于索拉非尼治疗失败且预后较差的患者的疗效也得到了验证评估。此外，如Pembrolizumab也正处于审批中，目前的研究显示其作为二线药物的总体应答率可到17%。因此，接下来的一两年中可能有六七种治疗HCC的药物获得批准，包括一线及二线治疗药物。

如何确定HCC进展及需要接受索拉非尼后的序贯治疗？

Prof. Zhu：目前，临床上已有不止一种药物可供使用，是否需要更换为二线药物需要基于临床疗效来确定，即是说确定药物是否已经发挥了可能的功效，包括获得影像学缓解或疾病处于稳定状态。临床症状的改善是判断疗效的重要参考，但索拉非尼并不能在短期内显示出对症状的改善。因此我认为应当基于肿瘤的进展来做出临床决策。如果患者在接受索拉非尼治疗仍有有明确的疾病进展证据，应当考虑更换药物。

进展期HCC患者应用索拉非尼、瑞戈非尼序贯治疗的临床疗效及安全性

Prof. Zhu：目前，临床上只有索拉非尼序贯瑞戈非尼这一种序贯治疗方法，也有这种序贯方法得到临床验证。其他的序贯方法也处于研究中，但是完成相关的Ⅲ期临床试验需要花费很长时间。目前可以确定的是，索拉非尼序贯瑞戈非尼已被证实能够使HCC患者得到生存获益。此外，Pembrolizumab、雷莫芦单抗等药物的序贯治疗也处于研究中。因此，我认为对于索拉非尼或仑伐替尼治疗失败的患者，怎样科学合理地更换药物是非常具有挑战性的。

HCC序贯治疗的未来研究方向

Prof. Zhu：肝癌序贯治疗的研究方向包括几方面，首要的是开发准确的生物学标志物来筛选能够从特定药物治疗中获益的患者。这是一种十分理想也十分具有挑战性的理念。众所周知，目前的药物都是多靶位抑制剂，有十分宽泛的靶点范围，不太可能有一种标志物能够达到上述筛选目的。例如使用AFP作为预测标志物，能够使40%~55%的患者从雷莫芦单抗的治疗中获益。当然我认为这也只是第一步。即使我们十分努力，目前还没有能够用于准确预测免疫检查点标志物疗效的标志物，包括PD-L1表达、肿瘤突变及其他免疫特征等。虽然这是不错的设想，但是我认为目前要使用生物标志物来指导药物的选择还不能达到。

第二个方面就是关注药物治疗的安全性及可能潜在的并发症情况，以及如何基于药物毒性特征来评估患者能否耐受相应的药物治疗。