2019ASCO丨赵明教授：聚焦免疫治疗，助益肝癌患者

2019的ASCO会议收录了逾2400篇学术摘要，涵盖了整个肿瘤领域，其中肝癌属于消化道肿瘤领域，包括原发性肝癌（HCC）和胆管细胞癌（ICC）。HCC方面，比较令人感兴趣的领域就是目前的TKI（酪氨酸激酶抑制剂）和免疫治疗中免疫检查节点抑制剂（Checkpoit Inhibitors, CPIs）的临床和基础研究。对于小分子TKI的研究在2017年和2018年都有一些结果已经发表，包括瑞戈非尼、雷莫芦单抗、卡博替尼的二线治疗都已经获得FDA批准用于临床，并被NCCN及EASL指南所引用。

今年ASCO在肝癌领域的主要进展还是在免疫治疗方面，还包括既往试验结果的更新，特别是KEYNOTE-240的关于Pembrolizumab（帕博利珠单抗）在晚期肝癌二线的研究，引起国内外同行的广泛关注，原因在于CheckMate-040和KEYNOTE-224研究的结果加速了PD-1抑制剂在肝癌二线治疗的审批。我想中国很快也会批准CPIs，一旦获准，那么二线治疗中PD-1抑制剂免疫治疗到底能否媲美或超越现有的EGFR-TKI治疗？优化二线治疗药物的选择，是值得期待的和临床关注的问题。

KEYNOTE-240的最终结果是这次ASCO上大家非常关注的研究。该试验纳入的是既往经索拉非尼治疗失败的HCC患者，对照组采用的是安慰剂治疗。结果显示，试验组OS为13.9个月，安慰剂组为10.6个月，但未达到统计学预先设定的差异（HR=0.78[95% CI:0.611-0.998]，P=0.0238），预先设定的P值为0.0174；PFS结果也具有统计学差异的明显趋势，但仍然未达到统计学显著差异（HR=0.78[95% CI:0.61-0.99]，P=0.0022），预设P值为0.002。大家就对这个结果产生疑问：Pembrolizumab能否作为二线治疗？但在整个研究过程中，除了考虑PFS和OS，还要考虑到ORR及试验结束后药物治疗对OS的影响等。事实上，试验组的ORR相比对照组要高很多，为18.3% vs. 4.4%。换言之，根据ORR总体判断，试验组获得了相对较好的结果。综合分析可知，Pembrolizumab可以作为晚期肝癌的二线治疗用于临床。而OS的结果没有达到统计学的差异主要与试验方法设计有关，研究中P值设计过于严格、进行了两次中期分析、后续治疗可能均为未取得主要研究终点阳性结果的原因。

未来还会有亚太地区的KEYNOTE-394的研究，即Pembrolizumab联合最佳支持治疗对比安慰剂联合最佳支持治疗作为二线治疗，用于既往接受过全身治疗的晚期HCC受试者的随机、双盲、III期研究。KEYNOTE-394以OS作为主要研究终点，其阳性结果支持Pembrolizumab用于晚期肝癌的二线治疗。此外，我们在临床当中也观察到部分接受了CPIs治疗的患者会有长期的病情持续缓解，所以其能否作为二线治疗还需要临床实践中的观察性研究证实。

免疫治疗方面，既往纳武利尤单抗是作为二线治疗。今年有一项关于纳武利尤单抗联合伊匹单抗治疗晚期HCC的研究，探讨CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂能否作为晚期肝癌二线治疗的标准选择。2019ASCO公布的数据提示，伊匹单抗联合纳武利尤单抗的ORR比既往的研究翻了一倍，联合治疗的三组ORR达到30%、其中一组OS数据达到22.8个月，远远超过目前的任何单药的结果。因此，未来免疫药物联合治疗有可能提升为晚期肝癌的一线治疗。

另外一项在ASCO口头报告的日本SURF TRIAL研究，目的是比较最大径＜3 cm、数目＜3个的HCC中，手术与射频治疗的优劣性。2016年该研究的随访结果显示两组的RFS（无复发生存）没有统计学差异。如果未来公布的该研究结果证实外科手术与射频消融可以获得同等的疗效，那么将为BCLC等指南的更新提供新的证据。

尚有一些报告是关于肝癌TACE治疗联合射频的研究，包括晚期肝癌的TACE治疗到底需要多少次，有癌栓与无癌栓的治疗有无差别，如何进行TACE治疗等也是大会的热点话题。

胆管细胞癌方面的进展也较多，涉及一些突变位点的研究，如LDH-1、2，B-RAF，BRCA，还有FGFR2的融合和FGFR1-3突变等。所以今年肝癌领域会有巨大的变化。随着今后这些新药的研发和综合治疗的进展，相信能够改善肝癌的晚期生存，有望将晚期肝癌的生存期提高到一年以上。