文章简述
肝硬化患者中，非肿瘤性门静脉血栓（Portal vein thrombosis，PVT）形成与诸多因素相关，如肝功能障碍的严重程度与高凝状态（Tripodi A, et al. N Engl J Med 2011; 365:147-156.）。肝硬化患者门静脉高压的严重程度似乎也增加了PVT的风险，尤其是伴有血小板计数减少（Francoz C, et al. Gut 2005; 54:691-697.）、大的食管静脉曲张（Nery F, et al. Hepatology 2015; 61:660-667.）、既往静脉曲张出血事件（Francoz C, et al. Gut 2005; 54:691-697.）、门体侧支循环建立以及腹水的患者（Maruyama H, et al. Am J Gastroenterol 2013; 108:568-574.）。除此之外，有研究发现，门静脉血流速度<15 cm/s也是肝硬化PVT的重要危险因素（Zocco MA, et al. J Hepatol 2009; 51:682-689.）。非选择性β受体阻滞剂可能引起门静脉血流速度降低，进而可能导致PVT。因此，PVT与非选择性β受体阻滞剂之间的关系值得进一步探讨（Qi XS, et al. World J Gastroenterol 2014; 20:11463-11466.）。
Alimentary Pharmacology & Therapeutics杂志于2019年3月发表了一篇题为《非选择性β受体阻滞剂与肝硬化门静脉血栓之间的关系：一项前瞻性纵向研究》的文章。这项研究旨在前瞻性探讨肝硬化患者PVT形成的危险因素。
来自葡萄牙的Nery等纳入了2014年1月至2017年2月期间葡萄牙的一家肝移植三级中心门诊诊治的108例无PVT的肝硬化患者。对纳入的患者定期行多普勒超声检查以监测PVT。
结果显示，经过中位随访时间19个月后，11例患者形成PVT。PVT与患者基线时使用非选择性β受体阻滞剂（HR=10.56；95％CI：1.35-82.73；P=0.025）和患有中或大的食管静脉曲张（HR=5.67；95％CI：1.49-21.63；P=0.011）显著相关。虽然心率（P<0.001）和基线门静脉血流速度（P=0.005）在应用非选择性β受体阻滞剂后显著降低，但并未发现它们与PVT有关。
总的来说，这项研究证实了基线存在食管静脉曲张与PVT形成相关；此外，也证实了非选择性β受体阻滞剂与PVT形成的相关性，但这可能与非选择性β受体阻滞剂对心率和门静脉血流速度的影响无关。因此，非选择性β受体阻滞剂导致PVT形成的机制仍需进一步探讨。
重要研究结果分析及其临床意义
1、筛选患者流程图
（图源自文献）
这项研究初步纳入2014年1月至2017年2月期间的127例肝硬化患者；首先排除了7例已诊断为PVT的患者，3例状态不佳的患者；经平均随访时间19个月后，进一步排除了1例患有脾静脉血栓的患者，1例患有布加综合征的患者，2例行肝移植的患者，1例死亡的患者和4例失访的患者；最终纳入108例患者。其中，11例患者形成PVT（2例完全阻塞、9例部分阻塞），97例患者未形成PVT。
2.肝功能与肝硬化PVT形成之间的关系
（表格源自文献）
这项研究中，大部分肝硬化患者为Child-Pugh A级，只有4.6％（5/108）肝硬化患者为Child-Pugh C级，但这些Child-Pugh C级肝硬化患者未形成PVT。单因素分析发现，基线肝功能障碍的严重程度与PVT形成无显著关系。实际上，伴有与不伴有PVT的患者之间，Child-Pugh分级、平均血清胆红素、白蛋白水平以及国际标准化比值（INR）相近。与本研究结果相似，Zocco等的研究纳入25％的Child C级肝硬化患者，也发现肝功能障碍并非PVT形成的独立危险因素（Zocco MA, et al. J Hepatol 2009; 51:682-689.）。然而，Nery等的研究纳入1243例Child A级和B级肝硬化患者，发现PVT形成与患者肝功能（如血清胆红素、血清白蛋白和INR）显著相关，但这一关系较弱（Nery F, et al. Hepatology 2015; 61:660-667.）。总的来说，肝功能障碍对PVT形成风险的影响可能是微弱的。
3.肝硬化PVT形成的危险因素
（表格源自文献）
这项研究中，10.2%（11/108）患者在随访期间形成PVT。通过多变量COX比例模型预测PVT形成的危险因素，发现非选择性β受体阻滞剂是PVT形成的危险因素之一（HR=10.56；95％CI：1.35-82.73；P=0.025）。Pellicelli等的队列研究纳入了56例肝硬化患者，也发现使用非选择性β受体阻滞剂是PVT形成的危险因素（Pellicelli AM, et al. J Hepatol 2011; 54:S77.）。此外，Nery等的单因素分析也发现非选择性β受体阻滞剂为PVT形成的危险因素（Nery F, et al. Hepatology 2015; 61:660-667.）。最近，Zampino等的回顾性病例对照研究也证实非选择性β受体阻滞是PVT形成的独立危险因素（Zampino R, et al. Saudi J Gastroenterol 2018; 24:25-29.）。与以往的研究相比，这项研究同样证实了非选择性β受体阻滞剂是PVT形成的危险因素；校正心率和门静脉血流速度后，非选择性β受体阻滞剂对PVT形成的影响依然存在。
另外，基线患有中或大的食管静脉曲张是PVT形成的另一危险因素（HR=5.67；95％CI：1.49-21.63；P=0.011）。这与Nery等此前的研究结果一致，即食管静脉曲张的大小与PVT形成的风险显著相关（HR=2.14，95%CI： 1.27-3.60）（Nery F, et al. Hepatology 2015; 61:660-667.）。然而，结论尚不统一。Zocco等的研究发现，食管静脉曲张程度与PVT形成无关（Zocco MA, et al. J Hepatol 2009; 51:682‐689.）。考虑到非选择性β受体阻滞剂对于食管静脉曲张患者是不可或缺的，校正非选择性β受体阻滞剂使用情况后，研究者发现食管静脉曲张病史并非是PVT形成的独立危险因素（HR=2.45，95%CI ：0.55-10.89，P=0.238）。
4. 非选择性β受体阻滞剂、门静脉血流速度与肝硬化PVT之间的关系
（图源自文献）
非选择性β受体阻滞剂是预防首次和再次食管静脉曲张破裂出血的主要治疗方法（de Franchis R. J Hepatol 2015; 63:743-752.），其基本原理是通过阻断β1受体以降低心率、减少心输出量，阻断β2受体以收缩内脏血管，从而达到降低门脉血流量的作用。我们团队曾提出非选择性β受体阻滞剂可通过减少门静脉流量和降低门静脉血流速度从而导致PVT形成（Qi XS, et al. World J Gastroenterol 2014; 20:11463-11466.）。如上图所示，研究者首先比较了服用与未服用非选择性β受体阻滞剂的患者的门静脉血流速度，服用非选择性β受体阻滞剂的患者的门静脉血流速度显著降低（P=0.031）；研究者进一步选择了服用非选择性β受体阻滞剂的患者，比较了发生与未发生门静脉血栓患者之间门静脉血流速度，发现二者之间并无显著差异（P=0.615）。
总结及展望
这项前瞻性研究表明，基线时中或大的食管静脉曲张以及非选择性β受体阻滞剂是肝硬化患者发生PVT的危险因素，但非选择性β受体阻滞剂导致PVT形成的机制可能并不是门静脉血流速度降低所致。未来的研究需将门静脉血流速度的评估方法进行标准化，以进一步明确门静脉血流速度与PVT之间的关系。
本文作者
许向波，北部战区总医院消化内科，沈阳药科大学研究生院。以第一作者在国际期刊发表1篇Case Report，国内期刊发表1篇中文综述。
“国际肝病-肝脏血管病”
专栏发起人及校审
祁兴顺，北部战区总医院消化内科，副主任医师、博士、博士后，中华医学会消化病学分会第十一届委员会 青年委员，辽宁省医学会消化病学分会第十届委员会 委员。H-index为29，总共2850次引用。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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