编者按：
近日，肝病领域知名杂志JOH在线发表了韩国一项大型、多中心、队列研究，表明慢乙肝（CHB）口服抗病毒药物恩替卡韦（ETV）和替诺福韦酯（TDF）在降低慢乙肝初治患者的肝癌发生风险、死亡或原位肝移植（OLT）率等总体预后方面，二者具有相似的效果。
近来，有关慢乙肝口服抗病毒药物在肝癌预防方面的比较已成为一大热点话题。本刊特邀请南方医科大学南方医院孙剑教授针对在JOH杂志上发表的该项研究进行了深入解读，并且分享了关于不同的一线抗病毒药物（NA）之间对肝癌风险影响的几点思考。
原文链接：Kim SU, Seo YS, Lee HA, et al. A Multi-center Study of Entecavir vs. Tenofovir on Prognosis of Treatment-naïve Chronic Hepatitis B in the Republic of Korea. J Hepatol. 2019 Apr 5.
2012年1月-2014年12月，韩国学者从4家教学医院连续性纳入应用ETV或TDF进行治疗的CHB初治患者，在排除基线时存在肝癌或肝硬化失代偿以及入选6个月内发生肝癌、死亡或OLT等患者后，计算患者发生肝癌、死亡或OLT的累积风险；并且基于年龄、性别、糖尿病、高血压、代偿期肝硬化、HBeAg阳性状态、总胆红素、白蛋白和血小板计数，计算倾向性评分（PS），通过1:1 的PS匹配分析和治疗权重的逆概率（IPTW）分析，平衡两组间的差异，对ETV和TDF用于阻断CHB初治患者肝病进展的效果比较。
结果显示，PS匹配分析包括1278对患者，1年、3年和5年时，ETV组的累积肝癌风险分别为1.0%、4.2%和8.7%，TDF组的累积肝癌风险分别为1.0%、4.8%和7.9%（P=0.808），以ETV组为参照，TDF组的HR为1.021（95% CI：0.773-1.349，P=0.884）；1年、3年和5年时ETV组的累积死亡或OLT风险分别为0.5%、1.5%和2.2%，TDF组的累积死亡或OLT风险分别为0.2%、1.4%和2.6%（P=0.777），以ETV组为参照，TDF组的HR为1.248（95% CI：0.757-2.056，P=0.385）。
IPTW分析表明，1年、3年和5年时，ETV组的累积肝癌风险分别为0.9%、4.5%和9.0%，TDF组的累积肝癌风险分别为1.0%、5.0%和8.1%（P=0.996），以ETV组为参照，TDF组的HR为0.998（95% CI：0.771-1.293，P=0.988）；1年、3年和5年时ETV组的累积死亡或OLT风险分别为0.5%、1.7%和2.4%，TDF组的累积死亡或OLT风险分别为0.2%、1.6%和2.8%（P=0.303）（图2），以ETV组为参照，TDF组的HR为1.239（95% CI：0.783-1.962，P=0.360）。
对基线时无肝硬化的患者和代偿期肝硬化患者分别进行分析的结果与上述结果保持一致（所有P值均>0.05）。
该项研究表明，应用ETV和TDF在降低CHB初治患者肝癌发生风险、死亡或OLT率等总体预后方面的效果相似。
解读一：JOH一文证实ETV和TDF在降低CHB初治患者肝癌发生风险、死亡或OLT率等总体预后方面的效果相似。
孙剑教授
有关慢乙肝口服抗病毒药物在肝癌预防方面的比较已成为一大热点话题。JOH杂志刊登的这项研究共纳入来自4家独立的教学医院的、约2900例接受ETV或TDF治疗的慢乙肝患者，结果表明ETV和TDF在降低CHB初治患者肝癌发生风险、死亡或OLT率等总体预后方面的效果相似。
这一结果与早在2018年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，希腊学者报告的一项有关肝癌发生风险因素的研究结果一致。当然，世界上已经有不同的研究团队、采用不同的数据库，针对不同的抗病毒药物在减少肝癌风险方面有无差异分别进行了研究，得出的结论有所分别。
解读二：JOH一文的优势在于数据更加完整。
孙剑教授
相比较既往我国台湾、香港以及韩国的一些几万例样本的大宗数据，发表在JOH杂志上的这项研究从教学医院纳入研究样本，提供了比较齐整的患者数据，信息更加完善、细致：如用药史、基线时临床和实验室数据、临床治疗过程和肝癌监测情况，从而可进行更有说服力的论证。此外，患者的随访管理更加严格，提高了研究结果的可靠性。
数据分析的统计学方法，各项研究大都相似，重要的是数据信息来源的完整性以及患者在管理、随访中的一致性，可以减少患者信息的偏倚。
解读三：早前发表于JAMA Oncology杂志的文章样本量大，但存在一些重要数据的缺失。
孙剑教授
在回顾性研究中，结论不一致非常普遍，都存在这样或者那样的问题。
我们也注意到对于不同的抗病毒药物在减少肝癌风险方面有无差异这一问题也有不同的结论，例如早前在JAMA Oncology杂志发表的同样来自韩国的一项研究。
JAMA Oncology杂志发表的研究，纳入了上万例的样本，然而该研究存在一些原始数据的缺失。这种在研究设计之初的数据缺失，即使后期采用不同的统计学分析方法，也很难弥补该研究缺陷。例如，该研究缺乏与肝脏疾病进展及肝癌发生密切相关的一些指标，包括肝癌家族史、HBeAg等；缺乏基线HBV DNA水平及治疗后病毒学应答情况的关键数据；随访时间不一等等。
解读四：在比较不同抗病毒药物降低慢乙肝患者肝癌风险时，除关注病毒因素外，还要关注非病毒因素，谨慎判读研究结果。
孙剑教授
在降低肝癌风险问题上，目前还难有定论。理论上，口服抗病毒药物降低肝癌风险的主要作用机制主要是通过对病毒的抑制。在抑制病毒的疗效方面，目前的一线药物之间并无显著差异。所以，从这一角度去解释，个人认为很难有肯定的答案。
个人认为，在降低慢乙肝患者的肝癌风险方面，不一定是抗病毒药物对于降低肝癌风险存在差别，而是其中存在很多的混杂因素，然而这些因素的影响并没有很好地得到阐明。我们已经关注到，在病毒得到抑制的情况下，为何仍有患者发展为肝癌。越来越多的研究表明，这其中不是病毒因素在发挥作用，而是一些非病毒的因素，例如遗传、代谢、饮食、生活习惯等因素导致了肝癌的发生。如果这些因素在研究设计中没有匹配、校正，进一步叠加在一起，则可能对分析结果带来影响，甚至是误判。因此，对不同团队报告的研究结果，需要谨慎的判读。
另外，抗病毒药物如ETV和TDF，除了有抗病毒作用外，是否存在抗病毒以外的其他作用，而这些作用是否会影响肝癌的发生，仍未阐明清楚。2017年APT杂志曾报告过TDF较ETV在降血脂作用方面存在差别。
因此，个人认为目前对于上述问题进行结论性地回答仍为时尚早，我们需要谨慎地进行评判。未来需要更多的研究，共同关注这一重要话题。
解读五：应该谨慎看待回顾性研究的数据，更可靠的证据还是要依靠前瞻性研究加以证实。
孙剑教授
对于真实世界研究数据，我们应该谨慎看待。这也是我们采用循证医学证据等级来评估研究数据质量的原因。一般而言，前瞻性研究高于回顾性研究，随机对照研究高于非随机对照研究。这是因为前瞻性研究将可控的因素都考虑到，而回顾性研究只能在现有数据的基础上进行分析，而对于研究数据中缺失的信息，无论后期采用何种方法，也是无法弥补的。
综上所述，回顾性研究仅仅能给我们一个提示，说明一种可能存在的效应。既往很多回顾性研究的结论，我们无法通过前瞻性研究去证实，因为研究数据本身包含着许多混杂因素的影响。我们应该谨慎看待回顾性研究的数据，更可靠的证据，还是要依靠前瞻性研究加以证实。
解读六：目前慢乙肝一线抗病毒治疗药物之间在疗效和安全性方面均表现良好。
孙剑教授
在慢乙肝患者选择一线抗病毒药物时，我们首先应该考虑药物的疗效、耐药的发生率，以及药物的安全性；其次，药物的经济负担也需要考虑，但随着国家医保的覆盖以及相关政策的实施，药物之间费用的差别也逐渐缩小了。对于ETV和TDF两个慢乙肝一线治疗药物而言，在疗效方面二者并没有明显差异；在安全性方面二者也均表现良好，只是对于一些有基础疾病（如肾损害、骨代谢疾病）的慢乙肝患者，合并失代偿期肝硬化患者、以及2岁以上的儿童等特殊人群，应结合情况选择用药。
审批号：BAR-DG-0107-190620-200620
（来源：《国际肝病》编辑部）
