前言
“慢加急性肝衰竭（ACLF）主题月评”是中国慢（加急）性肝衰竭联盟受《国际肝病》编辑部邀请，制作的ACLF相关学术月评专栏。本专栏每月以ACLF某一特定领域为主题展开，旨在普及ACLF的概念及意义、帮助读者快速了解有关领域的进展。希望本专栏对无论是需要了解相关领域热点的肝病专家及研究人员，或是需要实用知识、活跃于临床一线的医务工作者，均能有所裨益。
本期主要阐述了我国在非肿瘤性肝病死亡的诊疗方面存在的两个重要临床需求，即基于中国证据建立慢性肝病急性加重患者的分层诊疗体系和HBV高流行区ACLF诊断标准。最后，对本月（2019.09.21～2019.10.20）PubMed上更新的ACLF相关重要文献进行简评。
关于作者：
中国慢（加急）性肝衰竭联盟（Chinese Acute-on-chronic liver failure Consortium，Ch-CLIF-C）是由上海交通大学附属仁济医院消化内科李海教授牵头，由全国15家三甲医院感染科/肝病中心共同参与成立的肝病科研合作团队，致力于探索慢加急性肝衰竭（ACLF）的发病机制、制定基于高循证等级的HBV高流行区ACLF诊断标准。目前团队开展了全球已报道入组数最多的ACLF前瞻性多中心队列研究“CATCH LIFE”（Chinese AcuTe-on-CHronic LIver FailurE），包含2个大型队列（入组2600例的探索队列与入组1370例的验证队列）。
主题评述
作为一个肝病大国，目前中国在应对非肿瘤性肝病死亡的诊疗方面存在两个重要的临床需求。首先是如何建立一个由中国临床证据支持的慢性肝病急性加重患者的分层诊疗体系，以达到将极低死亡风险留在基层医院接受标准、规范的治疗，同时将高死亡风险的患者早期、快速转入专科病房进行诊疗以降低死亡率。其次是如何通过高质量中国证据形成由循证证据制定的适合HBV高流行区的ACLF诊断标准，以利于专科医生精准地将ACLF患者从具高死亡风险患者中诊断出来，及时内科积极治疗或者尽早做出肝移植决定，以降低ACLF患者整体病死率。因此，通过建立一个由中国临床证据支持的慢性肝病急性加重患者分层诊疗体系和适合HBV高流行区的ACLF诊断标准，是中国在国际重肝领域取得突破、发出中国声音的重大机会。笔者认为，在建立和使用中国证据制定ACLF慢性肝病急性加重患者分层诊疗体系和诊断标准时需要注意如下几项关键点：
（一）慢性肝病急性加重患者分层诊疗体系
1、基层初诊的慢性肝病急性加重患者快速疾病预后判断模型的价值和使用场景：
根据CATCH-LIFE前瞻性收集2015～2019年全国15家三甲医院的近4千例患者流调资料，中国人群慢性肝病急性加重住院患者由三类短期死亡率差异巨大的群体组成。疾病快速恶化、3个月死亡率>30%的慢加急性肝衰竭（ACLF）患者，3个月死亡率5%左右的非ACLF肝硬化急性失代偿并发症（AD）患者以及一群极低死亡率（一年死亡率<3%）的慢性肝病肝损患者。
混杂上述三群死亡率差异显著患者的首次接诊通常是由门诊或急诊内科医生完成。在肝病专科医生缺乏的广大农村地区，内科医生还将负责上述患者首诊后1～2周内的诊疗和观察。由于患者中混杂了ACLF患者，将该部分病情发生快速恶化、极高死亡率的患者早期识别并及时向专科转诊是降低ACLF死亡率的关键，但在绝大多数情况下，非专科医生不具备完成上述任务的专业能力。其结果是，早期的ACLF患者错过早诊早转早治的机会，造成三甲医院专科病房收治的大多数为难以改善预后的中晚期ACLF患者。
因此，如何通过高质量的中国证据为基层非肝病专科医生研发一款简便、可靠的快速疾病预后判断模型并以APP的形式普及使用，是建立慢性肝病急性加重患者的早期分层诊疗体系的关键。
目前中国CLIF联盟与华西循证中心团队合作，利用近4千例前瞻性队列的真实世界数据，在2600例研究队列数据上初步建立了由年龄、肝硬化、门静脉高压相关的消化道出血、肝性脑病等级、总胆红素、INR、AST/ALT、粒淋比等10个单项组成的预测模型。该模型预测全病因的慢性肝病急性加重患者3个月死亡率的ROC曲线下面积（AUC）为83%。该模型还在一项包括1370例患者的前瞻性队列中得到了外部验证。
上述预测模型仅需通过简单问诊、血常规、凝血、肝功能生化检测，即能让基层医院的内科医生在2～3小时内获得模型需要的全部参数并获得是否转诊的决策。上述结果正在成文并申请专利，后续有望转化开发供临床应用。
（二）慢性肝病急性加重患者诊断标准
1、ACLF目前尚未形成明确及统一的定义，诊断标准制定并非依据疾病定义而是锚定短期死亡率这一客观指标
疾病定义需要阐明该病种存在独特病理生理学特征以及具有明确临床特征、独特诊断标志物或确诊试验。目前各种病因ACLF的病理特征不一致。文献报道乙型肝炎肝硬化基础上的ACLF病理特征为假小叶基础上超过15%的大块/亚大块坏死。酒精性肝硬化ACLF为假小叶基础上的广泛炎症和气球样变。自身免疫性肝炎ACLF为病理上的桥接坏死或亚大块/大块坏死。此外，ACLF在非肝硬化患者中的病理特征尚未深入研究，如HBV非肝硬化ACLF的具体病理特征，以及酒精性肝炎与酒精性肝硬化基础上ACLF的病理特征均需进一步深入比较和研究。
ACLF作为一种独立疾病，由于其客观疾病定义的缺如，导致其诊断标准制定只能退而求其次以锚定患者结局（短期死亡率）这一仅有客观指标。目前欧洲和中国正在探索建立的ACLF诊断标准是按短期死亡率28天>15%且90天>25%制定的。从严格意义上讲，上述基于预后制定的疾病诊断标准必定混杂其他具有相似预后但病理生理存在差异的患者。
2、慢性肝衰竭、失代偿肝硬化基础上ACLF以及失代偿肝硬化的急性失代偿（AD）
三者相同点均为失代偿期肝硬化患者。但三者病理生理上有何特征及差异需要进一步深入研究。有欧洲学者提出失代偿肝硬化AD可以看成是慢性肝衰竭由稳定状态（non-AD）转变为急性（失代偿）状态的一个过渡阶段，其中存在系统高炎症状态并发展为多脏器衰竭的患者才成为ACLF。
上述观点似乎解释了为何酒精性ACLF患者中没有发现疾病特征性肝组织改变。东方学者发现HBV肝硬化基础上的ACLF具有区别于经典肝硬化的亚大块坏死病理特征，而认为HBV肝硬化失代偿期ACLF因具有独特病理生理特征而非慢性肝衰竭的一个急性加重阶段。
3、酒精性肝炎、非肝硬化ACLF与急性肝衰竭区分
目前非肝硬化患者中存在ACLF的观点一直未被西方学术界承认。后者用急性肝衰竭泛指所有非肝硬化基础上发生的肝衰竭。由于肝性脑病是诊断急性肝衰竭必要的条件，要使西方学界接受非肝硬化患者存在ACLF，需在临床表现上发现没有肝性脑病但具有其他ACLF特征的一群患者，并有独特的病理特征支持。
目前肝硬化在真实世界的诊断主要依据影像学和临床生化判断，极少依靠肝脏活检。因此酒精性肝炎与酒精性ACLF的区分是根据是否存在肝硬化来进行。两者除肝硬化外其他方面的病理特征是否具有高度一致性？在实际患者治疗方面，40%～50%的酒精性ACLF患者存在细菌感染，应避免使用糖皮质激素，但糖皮质激素治疗酒精性肝炎又是标准疗法。在影像学诊断肝硬化存在误差的时候，哪些酒精性ACLF可以使用激素？其边界在哪里？均是需要回答的问题。
近一月ACLF的研究统计及简评
2019.9.21～2019.10.20在PubMed上共在线发表关于ACLF相关文献共8篇，涉及总论及流行病学、诊断及预后、治疗、与发病机制，具体分布见下图：
图.2019.9.21-2019.10.20于PubMed上检索到的ACLF相关文章分布
Alshamsi F, Alshammari K, Belley-Cote E, et al. Extracorporeal liver support in patients with liver failure: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Intensive Care Med. 2019 Oct 7. DOI: 10.1007/s00134-019-05783-y. IF=18.967（治疗）
简述：急性肝衰竭（ALF）和慢加急肝衰竭（ACLF）都具有极高的死亡率，体外肝支持（ECLS）已经被用作肝移植的桥梁。本文通过对25个RCT研究的系统综述和Meta分析评估了ECLS在肝衰竭治疗中的有效性和安全性。该分析共计纳入了738名ALF和1040名ACLF的成年患者，试验组进行ECLS的干预，对照组采用除ECLS之外的支持治疗。结果发现ECLS能够降低肝衰竭患者的死亡率（16%），且对ACLF死亡率的降低作用比ALF更显著。此外，ECLS能够改善肝性脑病，但是对低血压、出血、血小板减少症、感染的影响尚不明确。这些证据存在偏倚风险，需要更多的临床试验来验证。
简评：本项针对25个RCT研究的系统综述和Meta分析为ECLS降低ALF和ACLF患者的死亡率提供了中等程度的可信证据，并且ECLS没有显著增加不良事件发生风险。
Piano S,Favaretto E, Tonon M, et al. Including Relative Adrenal Insufficiency in Definition and Classification of Acute on Chronic Liver Failure. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019 Oct 4. DOI: 10.1016/j.cgh.2019.09.035. IF=7.398 （诊断）
简述：相对肾上腺皮质功能不全（RAI）定义为相对于器官需求皮质醇产生不足。在住院的肝硬化患者中经常观察到RAI，但是在这些患者中RAI的临床意义存在分歧。为研究肝硬化住院患者RAI的患病率和其意义，本文研究者在意大利开展了一项前瞻性研究，于2011年5月至2016年9月入组了160例肝硬化急性失代偿住院患者，患者随访90天或者随访至死亡/肝移植结局。结果发现160例患者中76例诊断为RAI，肝硬化急性失代偿住院患者RAI患病率为49%。合并RAI的患者较无RAI的患者发生细菌感染、脓毒血症、脓毒性休克、新发脏器衰竭及慢加急性肝衰竭的风险增高。
简评：该研究通过开展一项前瞻性研究探索RAI在肝硬化急性失代偿住院患者中的作用，发现近一半的肝硬化急性失代偿住院患者合并RAI。合并RAI的患者细菌感染、脓毒血症、脓毒性休克、器官衰竭及慢加急性肝衰竭风险增高，90天内死亡风险高。合并RAI的肝硬化急性失代偿住院患者的预后和非肾脏的器官衰竭相似。
Li TP, Guan SH, Wang Q, et al. Soluble mannose receptor as a predictor of prognosis of hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure. World J Gastroenterol. 2019 Oct 7;25(37):5667-5675. Doi: 10.3748/wjg.v25.i37.5667.IF：3.411（预后）
简述：本研究评估sMR水平对HBV-ACLF患者预后的影响，通过回顾性研究对43例HBV-ACLF的患者临床数据进行分析，结果表明sMR水平与患者预后呈负相关。sMR水平可能是HBV-ACLF患者预后的预测指标。
简评：通过回顾性研究分析患者的临床数据表明sMR水平与患者预后呈负相关；此外，文章指出sMR水平明显改善了MELD评分的性能，可预测HBV-ACLF患者的预后。与此同时，文章也存在一些局限性，应进一步研究sMR作用的潜在机制以及需要进行大样本量的多中心研究以确认当前的发现。
Xue R, Zhu X, Jia L, et al. Mitofusin2, a rising star in acute-on-chronic liver failure, triggers macroautophagy via the mTOR signaling pathway. J Cell Mol Med. 2019 Sep 26. IF=4.658（ACLF机制）
简述：慢加急性肝衰竭（ACLF）是一种具有高死亡风险的疾病。Mitofusin2（Mfn2）对于维持线粒体形态和功能的完整性具有重要作用，而线粒体被证实在肝衰竭中扮演重要角色，但Mfn2在ACLF细胞自噬中的机制目前尚不明确。该研究构建了ACLF动物模型和肝细胞自噬模型，使用腺病毒和慢病毒将Mfn2递送至肝细胞以评估Mfn2对ACLF中自噬和细胞凋亡的影响，使用蛋白质印迹、RT-PCR和电子显微镜研究了Mfn2诱导的ACLF自噬的生物学机制。研究发现，Mfn2可明显减弱ACLF病情，包括肝脏的大体和显微组织病理学改善，血清AST、ALT和TBIL水平下降。Mfn2上调了LC3-II、Atg5和Bcl-2的表达，并下调了P62和Bax的表达。与雷帕霉素一样，Mfn2也显著抑制ACLF中p-PI3K、p-Akt和p-mTOR的表达。最终发现Mfn2通过PI3K / Akt / mTOR信号通路影响ACLF的多种生物学功能。
简评：这项研究显示了Mfn2在ACLF中扮演的保护性角色，意味着线粒体动态平衡可能是ACLF治疗的关键。研究提供了Mfn2作为ACLF治疗靶点的理论基础，Mfn2可以作为ACLF治疗中的靶点，从而用于延缓ACLF病情进展甚至逆转ACLF。
往期
回顾
查看更多精彩内容>>
（来源：《国际肝病》编辑部）
