专家论坛｜肝细胞癌肝移植术后肿瘤复发的危险因素与防治策略- 大数跨境

国际肝病

2019-11-25

导读：《临床肝胆病杂志》2019年第11期“中国肝移植的发展与创新”重点号专家论坛｜郑卫萍, 沈中阳

肝癌在2018年全球范围内恶性肿瘤流行病学调查中居发病率第7位、死亡率第3位［1］。在我国，肝癌的发病率和死亡率分别为26.92/10万和23.72/10万，居恶性肿瘤发病率第4位、死亡率第2位，其中肝细胞癌（HCC）占85%~90%，严重威胁人民的生命和健康［2］。肝移植作为挽救终末期肝病患者生命的有效方法，在全球已广泛开展，在我国也被列为HCC根治性手段之一，尤其适用于有失代偿性肝硬化背景、不适合切除的小肝癌患者［3］。根据中国肝移植注册中心数据，近5年来，中国大陆HCC肝移植例数占肝移植总例数的36.8%，但HCC肝移植受者术后3年累积生存率和无瘤生存率仅为62.57%和58.34%，远低于同期良性肝病肝移植受者的术后3年累积生存率78.84%［4-5］。HCC肝移植术后肿瘤的复发是造成患者和移植物存活率显著下降的主要原因，因此HCC肝移植的适应证标准、影响移植术后肿瘤复发的危险因素，以及肿瘤复发的监测和防治成为临床实践和基础研究关注的焦点问题。

1 HCC肝移植的适应证

世界各国HCC肝移植的适应证选择标准并不统一。美国采用严格的“Milan标准”（单个肿瘤直径≤5 cm，或者肿瘤病灶≤3个且直径＜3 cm，无大血管侵犯及肝外转移），国际上常用的还有UCSF标准、Up-to-seven标准，以及国内基于单中心样本提出的“复旦标准”和“杭州标准”等［6-10］。各家标准在无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移等筛查标准上均达成了共识，但对于肿瘤病灶的大小和数目要求不一，以期尽可能扩大HCC肝移植的适用范围，使更多的患者受益于肝移植手术，且不明显降低术后总体生存率和无瘤生存率。结合现有国情，我国的HCC肝移植适应证标准不应是单纯、教条的数字标准，还需要结合伦理学、卫生经济学等因素，合理利用有限的供肝资源，最大限度延长患者的生存期并改善其生活质量。2013年天津市第一中心医院回顾分析1999-2011年2393例HCC肝移植，基于国内最大样本分析发现符合Milan标准与符合UCSF标准两组受者累积存活率的差异无统计学意义，但符合Milan标准与超出Milan标准但符合UCSF标准两组受者累积存活率的差异有统计学意义［11］。此后，2017年国家卫生计生委医政医管局发布的《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》［3］，明确提出了现阶段推荐肝癌肝移植适应证采用UCSF标准。

2 肝移植术后肿瘤复发的影响因素

肝移植术后肿瘤复发的原因包括术后隐匿性转移灶逐渐增长和术中循环肿瘤细胞的释放和种植［12］。除肝脏以外，肿瘤复发还常见于肺和骨骼［13-14］。影响肝移植术后肿瘤复发的危险因素主要包括肿瘤的病理和生物学特性、受者相关因素、供者和供肝相关因素、手术相关因素等。

2.1 肿瘤的病理和生物学特性

肿瘤的病理和生物学特性是移植术后HCC复发最为重要的影响因素，对于HCC肝移植适应证中肿瘤大小和数目的放宽必然增加肿瘤复发的风险。此外，大血管侵犯、微血管浸润、卫星灶和肿瘤分化程度也是影响HCC复发的主要因素。一项包含9项研究1198例HCC肝移植患者的Meta分析结果［15］也提示，血管浸润、HCC低分化、肿瘤＞5 cm以及肿瘤超出Milan标准均与移植术后HCC复发相关，上述危险因素的比值比分别为8.727、2.89、13.32和4.205。

甲胎蛋白（AFP）、脱-γ-羧基凝血酶原（DCP）等肿瘤标志物越来越多地应用于对HCC肝移植术前等待患者的筛查。尽管不同的研究［16-18］将AFP临界值设为20、200、400 ng/ml，甚至1000 ng/ml不等，但患者等待肝移植期间AFP的变化均显示了对移植术后HCC复发较好的预测能力。DCP也称为维生素K缺乏或拮抗剂-II诱导的蛋白质，是由肝脏产生的无功能的凝血酶原形式。正常肝细胞中，通过维生素K依赖性γ-谷氨酰羧化酶的催化作用将凝血酶原N端中的谷氨酸残基完全羧化，使之成为有活性的凝血酶原，分泌入外周血。而异常肝细胞中缺乏该羧化酶，从而分泌异常凝血酶原，即DCP。多项研究［19-20］发现，DCP可用于诊断早期HCC，可作为预测HCC微血管浸润的生物学标志物，与肝移植术后HCC复发相关。Fujiki等［21］研究发现，DCP＞400 mAU/ml是肝移植术后HCC复发的独立危险因素［相对危险度为4.863，95%可信区间（95%CI）：1.982~11.934，P=0.000 6］，其预测价值不输于AFP，可以作为HCC肝移植术前等待患者的筛查指标。Miltiadous等［22］对超出Milan标准的132例HCC肝移植患者的肿瘤进行了基因组学分析，结果发现细胞角蛋白19是影响肿瘤复发的独立危险因素［风险比（HR）=2.95，P＜0.001）］，其他危险因素还包括肿瘤大小（HR=3.37，P=0.023）和存在卫星灶（HR=2.98，P=0.001）。

长链非编码RNA、微小RNA、外泌体、蛋白组学及单核苷酸多态性等多种生物标志物可通过复杂的生物学途径调控HCC的增殖和迁移能力，最终影响肝移植术后HCC复发。相关研究由于样本量有限、重复性不佳，目前仍处于基础研究阶段，尚不能指导临床实践。

2.2 受者肝炎病毒相关因素

在我国，HBV感染是引发HCC的主要原因。多项研究［23-24］发现肝移植术前HBV高负荷和术后HBV复发是影响肿瘤复发的独立危险因素，而核苷（酸）类似物联合乙型肝炎免疫球蛋白预防肝移植术后乙型肝炎复发的方案同时也降低了肿瘤复发的风险。

在直接抗病毒药物（DAA）上市前，移植肝的HCV再感染几乎不可避免，严重影响患者的生存率和生活质量。DAA的出现颠覆了丙型肝炎的治疗模式，目前已应用于肝移植术前等待患者以及肝移植术后丙型肝炎复发患者。西班牙的一项研究［25］选取58例HCV相关HCC患者，肿瘤经治疗已达到完全缓解后接受DAA治疗，中位随访5.7个月，16例患者出现影像学检查证实的肿瘤复发。Yang等［26］在HCV相关HCC肝移植患者中也发现，术前接受DAA治疗的患者肝移植后HCC复发率（5/18，27.8%）高于术前未接受DAA治疗组（6/63，9.5%）。接受DAA治疗后肿瘤复发率增高的可能机制包括：清除HCV引起的炎症和微环境改变在肝脏慢性损伤和肿瘤的发生中起重要作用；DAA治疗可以改变自然杀伤细胞的功能和干扰素基因的表达；DAA快速清除HCV、病毒载量急剧减少后，免疫监视功能紊乱，抑制肿瘤与促进肿瘤生长之间的平衡被打破，从而促进隐匿性肿瘤病灶的生长。而既往以干扰素为基础的HCV治疗方案起效缓慢，加之干扰素具有免疫调节和抗增殖作用，因此未发现类似促瘤效果［27］。但近期开展的多项大样本研究［28-29］，并未观察到接受DAA治疗的肝移植术前等待和术后患者HCC复发率升高。DAA抗HCV治疗过程对HCC生长的影响仍有待进一步研究。

2.3 炎症标志物

CRP由肝细胞合成，且受到IL-1和IL-6 的调节，作为急、慢性炎症的标志物具有重要的临床价值。近年来多项研究［30-31］发现，在超出Milan标准的HCC肝移植患者中，CRP是肿瘤复发的独立危险因素。外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）以及血小板与淋巴细胞比值（PLR）与恶性肿瘤预后的相关性研究也不断增多。Halazun等［32］随访150例HCC肝移植患者，发现NLR≥5的13例患者肿瘤复发率高达62%，术后5年生存率及无瘤生存率均明显降低，多因素分析显示NLR升高是影响受者无瘤生存率的危险因素（HR=19.98，P=0.005）。此后一项865例HCC肝移植研究［33］发现，NLR每升高一个对数单位，HCC复发风险增加1.89倍。Lai等［34］进行的Meta分析发现与PLR升高与肝移植术后HCC高复发率相关（比值比=3.33，95%CI：1.78~6.25，P＜0.001）。虽然上述研究显示了这些炎症标志物的预测潜力，但研究存在异质性、可重复性差，不同研究得出的炎症标志物临界值差异较大，有待进一步深入研究，目前仍难以在临床广泛应用。

2.4 供者和供肝相关因素

基于SRTR数据的回顾性分析［35］发现供者年龄＞60岁（HR=1.38，95%CI：1.10~1.73，P=0.006）、糖尿病史（HR=1.43，95%CI：1.11~1.83，P=0.006）、BMI≥35 kg/m2（HR=1.36，95%CI：1.04~1.77，P=0.023）、供肝重度（＞60%）脂肪变性（HR=1.65，95%CI：1.03~2.64，P=0.037）以及心脏死亡捐献热缺血时间延长（HR=4.26，95%CI：1.20~15.10，P=0.025）与肝移植术后HCC高复发率相关。Nagai等［36］研究发现供肝冷缺血时间＞10 h（HR=1.9，P=0.03）和热缺血时间＞50 min（HR=2.84，P=0.003）是移植术后HCC复发的独立危险因素。此外，多项动物实验［37-39］也发现HCC高复发率与供肝缺血-再灌注损伤的严重程度和脂肪变性程度相关。上述结果提示，在供肝分配时应充分考虑相关因素，特别是对于具有其他肿瘤复发高危因素的患者的影响。

3 肝移植术后肿瘤复发的预防

3.1 免疫抑制方案的管理

肿瘤的复发和侵袭与机体的免疫功能密切相关，恰当的免疫抑制方案可减少排斥反应的发生、有利于移植物长期存活，而免疫抑制过强可导致免疫监视功能破坏，促进肿瘤复发和转移［40］。文献［41］报道，包括他克莫司和环孢霉素在内的钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor, CNI)、硫唑嘌呤，以及抗胸腺细胞球蛋白等均可增加肿瘤的风险和增长率，肝移植术后早期高CNI暴露剂量是HCC复发的独立危险因素（相对危险度为2.82，P=0.005）。因此合理调整免疫抑制方案、维持抗排斥与预防肿瘤复发之间的平衡尤为重要。

在体外研究和动物实验中，西罗莫司和依维莫司等哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂兼具免疫抑制和抗肿瘤作用，提示此类药物在肝癌肝移植患者中的应用价值［42］。基于SRTR登记的HCC肝移植患者数据分析［43-44］发现，以西罗莫司为基础的免疫抑制方案可提高患者生存率、降低HCC复发率和肿瘤相关病死率。多项Meta分析［45-46］结果也提示，在HCC肝移植患者中，与CNI为基础的免疫抑制方案相比，接受以西罗莫司为基础的免疫抑制方案的患者整体生存率和无瘤生存率更高，HCC复发率和肿瘤复发相关病死率更低。据此开展的国际多中心前瞻性随机对照Ⅲ期临床研究［47］发现，261例接受西罗莫司治疗的患者肝移植术后3年无瘤生存率和5年总体生存率均优于264例非西罗莫司组患者，进一步分层分析结果显示，符合Milan标准的低危患者和≤60岁的患者获益更多。

此外，糖皮质激素早期撤除或无糖皮质激素也是临床实践中针对HCC肝移植患者常用的免疫抑制方案。基于中国肝移植注册系统数据的回顾性分析［48］结果显示，HBV相关HCC肝移植患者接受无激素免疫抑制方案是安全可行的，其中符合Milan标准的患者移植术后1、3和5年HCC复发率明显低于常规激素治疗组（2.57% vs 8.39%，7.34% vs 13.50%，8.66% vs 14.55%；P=0.046），但超出Milan标准的患者则无明显差异。

3.2 辅助疗法

目前用于预防肝癌肝移植术后复发的辅助治疗包括碘131美妥昔单抗放射免疫治疗、索拉非尼以及系统性化疗（如奥沙利铂＋亚叶酸钙＋氟脲嘧啶）等，这些辅助治疗可使部分HCC肝移植受者、特别是超出Milan标准者得到一定的生存获益，但相关研究数量有限且证据级别较低。

4 肝移植术后HCC复发的监测和治疗

中国肝移植注册系统数据［5］显示，HCC复发后移植肝1年累积存活率为72.76%，2年和3年累积存活率迅速降至39.63%和26.66%。欧美研究［49］报道肝移植后HCC复发患者的中位生存期仅为8.7个月。上述结果提示，肿瘤复发的高峰出现在移植术后3年以内，可以根据患者危险因素分层管理，合理选择影像学方法以及筛查周期。

HCC复发的治疗策略取决于肿瘤的大小和位置。如果技术上可行，则应首选切除病灶，部分小肝癌病灶也可采用肿瘤局部消融治疗［13-14,50］。无法接受根治性治疗的患者，可以考虑经肝动脉化疗栓塞术治疗、分子靶向药物、系统化疗或放疗等方法。

5 展望

综上所述，肝癌肝移植适应证的不断优化、早期识别肿瘤复发的危险因素并进行综合防治、开展个体化免疫抑制治疗是肝癌肝移植领域的关注重点和努力方向。未来，大数据分析在医疗行业的深度拓展应用，以及多组学分析在肿瘤增殖和迁移机制中的深入研究将在不同层面推进前沿、整合成果，最终科学、有效地指导临床实践。

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引证本文：郑卫萍, 沈中阳. 肝细胞癌肝移植术后肿瘤复发的危险因素与防治策略[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(11): 2391-2395.

本文编辑：朱晶

公众号编辑：邢翔宇

（来源：临床肝胆病杂志）