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导 语
“强效、高耐药屏障”一直是各国慢性乙型肝炎指南推荐的用药原则，新版《2019中国慢性乙型肝炎指南》中新增一线口服抗病毒治疗药物-丙酚替诺福韦（TAF）在这些方面表现如何呢？
多项国际临床研究显示，TAF在病毒学和生化学疗效上，具有病毒抑制能力强，4年“ 0”突变，ALT复常率高的特性，同时还可有效改善肾脏和骨骼的安全性 [1-5]。
图1 使用TAF治疗前与治疗期间病毒学、肾功能指数及抗乙肝病毒治疗史
如上图所示，2017年9月Grossi 等人于Journal of Hepatology 期刊在线发表了一篇名为“Tenofovir alafenamide as a rescue therapy in a patient with HBV-cirrhosis with a history of Fanconi syndrome and multidrug resistance”的文章[6]。该文章首次报告了TAF用于存在多重耐药且伴有慢性肾脏病的慢性乙型肝炎（CHB）患者的挽救治疗。
中国患者的核苷（酸）类似物（NA）暴露史比较复杂，耐药比例偏高[7,8]，在此情况下，TAF会是一个良好的治疗选择吗？中国有一定数量的老年CHB患者[9,10]，他们合并肾病或骨病的可能性更大[11]，且既往可能接受过NA治疗，因此他们可能更需要肾脏与骨骼安全性好、耐药屏障高的治疗药物。为此，我们邀请到云南省第二人民医院院长、肝病研究中心主任韦嘉教授针对这份病例报告进行了专业评述。
病例概述
既往史：
该患者75岁，意大利女性，伴代偿期肝硬化且合并3期慢性肾脏病，在接受阿德福韦（ADV）与拉米夫定（LAM）多年的联合治疗和富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）两个月的单药治疗后，因罹患范可尼综合征于2011年9月住院。患者停用TDF后肾功能改善，并换用恩替卡韦（ETV）治疗，0.5mg/日。在接受ETV治疗期间出现病毒学突破（见图1），于2015年2月转诊至病例报告作者所在医院。耐药检测显示，患者体内HBV存在rtM204M/I、T184T/ILFM变异。同时，该患者还合并有糖尿病、高血压、骨质疏松等多种疾病，正在使用胰岛素、氯沙坦、乙酰水杨酸、骨化三醇、维生素D、磷酸钾、碳酸氢钠等多种药物。
治疗过程：
转诊后，调整ETV或TDF用药剂量或频次效果均不理想（见图1）：ETV可维持患者的肾功能但不能降低病毒载量，TDF虽然能有效抑制病毒复制，但引起了患者的肾功能恶化。该患者HBV的耐药变异也进展得更为复杂，2015年7月检测到rtL80I、rtM204I/S、T184T/ILFM变异，同年11月检测到rtL80I、rtM204I、T184ILFM变异（见图1）。由于前期药物均无法在维持肾功能的基础上有效地抑制病毒复制，该患者于2016年11月12日通过关怀用药项目开始服用TAF，25 mg/日（在欧盟地区TAF于2017年1月方被批准用于治疗CHB）。
治疗结果：
使用TAF治疗期间，患者的HBV DNA水平从基线时的2,541 IU/mL 迅速降至第9周时的低于检测下限（<10 IU/mL），而第13周到第19周检测不到HBV DNA。服用TAF的19周期间，患者的肾功能未进一步恶化，尿蛋白/肌酐比值、尿白蛋白/肌酐比值、尿ß2微球蛋白/肌酐比值、肾磷阈值与血磷等指标无显著变化，甲状旁腺激素、维他命D、骨钙蛋白等标志物水平亦保持不变；治疗期间无不良事件发生。2017年3月21日最后一次随访时，该患者仍在服用TAF，25 mg/日。
小结：
该病例显示TAF在多重耐药且合并慢性肾脏疾病的CHB患者中迅速抑制病毒复制、维持其肾功能且无毒副作用，可作为伴有肾功能不全的CHB患者的挽救治疗方案。
该病例是首个把TAF用于因多重耐药而发生病毒学突破、并伴有慢性肾病的CHB患者挽救治疗的报道。TAF在NAs经治、且存在多重耐药的CHB患者中仍然具有良好的病毒学应答，提示TAF的耐药屏障高，可用于其他NAs经治、并出现多重耐药的患者。TAF在该患者中可在抑制病毒复制的同时有效地维持其肾功能，表明TAF在该患者中的肾脏安全性明显优于TDF。
最近一篇来自中国的病例报道显示，一名伴有代偿期肝硬化、存在LAM耐药且合并慢性肾病的男性老年CHB患者，由TDF换用TAF后，病毒载量迅速下降，且肾功能没有恶化[12]。另一篇来自美国的病例报道中，一名患有慢性肾病、合并HIV/HBV感染的61岁男性患者，因TDF罹患范可尼综合征，由TDF转换成TAF后，不仅实现了抑制HBV复制，而且肾功能亦有明显改善[13]。这两个病例进一步证实了TAF在合并肾损害的CHB患者中疗效与安全性良好，但该结论尚待大型随机对照试验进一步验证。目前有一项验证TAF在接受过肝移植且合并慢性肾病的CHB患者中疗效与安全性的II期临床试验（NCT02862548）正在进行[14]。美国对使用ETV的CHB患者进行的长期耐药监测显示，NA初治患者（n=663）的ETV基因型耐药五年累积发生率仅为1.2%，但LAM耐药患者（n=187）的该项数值则高达51%[15]。韩国的一项回顾性队列研究显示，在使用ETV的CHB患者中，初治患者（n=142）四年间无人发生ETV基因型耐药，而LAM经治患者（n=125）的ETV基因型耐药四年累积发生率为28.2%，后者发生ETV基因型耐药的风险显著高于前者（HR：43.885，95% CI：5.871–328.021，P<0.001）。另外，韩国的此项研究表明，LAM经治、但未检测到HBV对LAM耐药变异的CHB患者出现ETV耐药的可能性亦显著增加[16]。该研究中此类患者（n=233）的ETV基因型耐药四年累积发生率为8.0%，其出现ETV基因型耐药的风险显著高于NA初治患者（HR：13.039；95% CI：1.721–98.777；P=0.013）[16]。该病例中患者多年使用LAM，增加了发生ETV耐药的风险。基于此类发现，欧洲肝脏研究学会（EASL）与美国肝病研究学会（AASLD）现在均推荐LAM耐药患者的挽救治疗使用TAF或TDF [17,18]。
现有研究显示TDF具有一定的肾脏与骨骼毒性，在CHB患者中，可导致肾小球滤过率估算值（eGFR）下降、骨密度降低、低磷血症，甚至可以诱发范可尼综合征 [19]。该报道中的患者在第一次使用TDF两个月后即发生范可尼综合征，是TDF肾脏毒性的又一例证。国际及中国临床试验数据均显示，TAF的肾脏与骨骼安全性均显著高于TDF [20-23]。转换治疗研究表明，CHB患者由TDF换用TAF后，骨密度及反应肾功能的尿ß2微球蛋白/肌酐比值、尿视黄醇结合蛋白/肌酐比值等多项指标均有显著改善 [24,25]。EASL及AASLD均推荐正在使用TDF但伴有肾脏或骨骼疾病的CHB患者换用TAF或者ETV [17,18]。另外，EASL亦推荐年龄>60岁的CHB患者应从TDF转换至TAF或ETV [17]。由TDF转换至TAF或ETV时，有LAM暴露史的建议优先选用TAF[17]。
另外值得一提的是，除TAF外，其他NAs包括ETV、TDF在内，于CrCl<50 mL/min的患者中均需调整剂量 [18]。中国、欧洲及最新的美国TAF说明书均标明，成人与≥12岁且体重≥35kg的青少年患者，当CrCl≥15 mL/min或虽CrCl<15 mL/min但正接受透析时，无需调整TAF剂量[26-28]。
由于LAM等低耐药屏障NAs的过往大量使用、频繁换药等不合理疗法的普遍存在，中国CHB患者NA暴露史较为复杂、耐药比例偏高[29, 30]。佑安医院的一项回顾性研究显示，在该院接受NA治疗而发生耐药的患者中，ETV耐药病例占比迅速攀升；2016年该院发生的耐药病例中，ETV耐药病例已占17.1%[30]。因此，TAF、TDF在中国NA经治患者中的应用范围较ETV广。TAF已于2018年11月份在中国获批用于治疗CHB。考虑到TAF优于TDF的肾脏安全性，TAF为中国NA经治且合并慢性肾病的CHB患者提供了一个良好治疗选择。
另外，中国有一定数量的老年CHB患者，同时中国40–60岁人群的CHB患病率又较高[31, 32]。例如，2010年甘肃武威的一项横断面调查研究报道，该地区≥70岁人群与60–69岁人群CHB患病率分别为5.1%、6.2%，而50–59岁与40–49岁两人群的CHB患病率分别为8.5%、8.7%[31]。由此预计，中国老年CHB患者数量随着时间推移会逐步增加。老年CHB患者合并肾病或骨病的可能性较高[11]，且既往可能接受过NA治疗，因此需要肾脏与骨骼安全性好、耐药屏障高的治疗药物。于中国老年CHB患者而言，TAF是可以优先考虑的一个治疗选择。
缩略语表
AASLD：美国肝病研究学会；CHB：慢性乙型肝炎；CI：置信区间；CrCl：肌酐清除率；EASL：欧洲肝脏研究学会；eGFR：肾小球滤过率估算值；ETV：恩替卡韦；HBV：乙型肝炎病毒；HIV：人类免疫缺陷病毒；HR：风险比；LAM：拉米夫定；NA：核苷 (酸) 类似物；TAF：丙酚替诺福韦；TDF：富马酸替诺福韦二吡呋酯。
（来源：吉智医）
