规范·专访丨第二季《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》全国巡讲全速起航

国家卫生健康委员会《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》（简称《规范》）在线教育项目自今年3月6日开始至今，已成功举办7期。在充分听取来自全国各地肝癌领域医生、学者的呼声和建议下，巡讲小组不断优化《规范》巡讲形式和内容，搭建网络平台，坚持将我国原发性肝癌诊疗规范的体系建设工作不断推进、落实并使之见效。《国际肝病》邀请到复旦大学附属中山医院孙惠川教授，就《规范》第二季全国巡讲内容做前瞻解读。

《国际肝病》：“卫健委《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》在线教育项目”第二季已于昨日正式开启。在此，能否请您对本季的主要内容进行介绍？

孙惠川教授：第一季全国《规范》巡讲在国家卫健委领导的支持下，在樊嘉院士、周俭教授等我国肝癌领域著名专家的指导下，圆满结束。7次线上巡讲，共覆盖全国二百余个城市，线上参加人数近8.6万人次。

此次线上的巡讲人数超乎原有所期，大大超过了线下面对面形式的参与人数，达到了理想的普及效果。在第二季的巡讲过程中，我们将结合线上与线下的形式，使讨论更加充分、互动更加流畅，将《规范》普及做得更好。

第二季首场《规范》巡讲将在5月中旬登场，内容上我们首先会保留原有广受好评的环节，例如不同分期肝癌该如何治疗？肝癌的不同治疗模式该如何进行？同时我们将增加互动环节，延长整体巡讲时间。

此外，新增“规范与探索”栏目，我们会邀请不同领域、经验丰富的专家参与讨论，在《规范》治疗的基础上，对各自探索领域做总结和分享，以进一步提高肝癌的整体疗效。第二季巡讲值得期待！

《国际肝病》：能否请您谈谈新《规范》对于我国肝癌诊疗的重要性，以及将重点阐述的更新亮点？

孙惠川教授：新版《规范》较2017版有了一定进步，其中最重要的在于对肝癌的早期诊断。目前提高肝癌疗效的重要途径仍是早期诊断和早期治疗。我国既往大部分肝癌患者在诊断时即晚期，错过了治疗的最佳时机。

在此次早期诊断的更新方面，我们加入了由复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队发明的肝癌早期诊断试剂盒，该试剂盒已通过国家管理部门批准，在部分省市已纳入医保，在减轻肝癌患者的同时，对现有早期诊断方案做进一步的补充。相信在未来通过5～10年的积累，中国肝癌的早期诊断率会有进一步的提升，从而进一步提高肝癌患者的整体疗效。

在外科治疗领域，联合肝脏离断和门静脉结扎二步肝切除术（ALPPS技术）使既往大肿瘤、无手术切除机会的患者看到了一线生机。复旦大学附属中山医院周俭教授团队在ALPPS领域取得的研究成果获得了很多国际同行的认可，给更多肝癌患者带来了手术机会。

在药物治疗领域，尤其是晚期不可手术切除的肝癌，以往只有一种药物索拉非尼，但在新版《规范》中，根据中国药监部门的批准，分别加入了一线推荐仑伐替尼和二线推荐瑞戈非尼。同时，考虑到了药物治疗接轨国际，虽然部分药物在国内还未获批适应证，但我们将这些药物放入了附录当中，其中包括PD-1抗体、TKI小分子药物以及罗氏公司的阿替利珠单抗和贝伐珠单抗（“T+A”）的联合治疗。相信这些治疗方案，将在未来不断丰富肝癌的药物治疗体系。

《国际肝病》：新《规范》在治疗方面，尤其是晚期肝癌一线用药方面，有较大的调整。基于IMbrave150研究的阳性结果，免疫新疗法“T+A”方案被写入附录供参考。能否请您给我们介绍下这一新疗法？

孙惠川教授：“T+A”方案是指PD-L1抑制剂阿替利珠单抗和新生血管抑制剂贝伐珠单抗的联合治疗方案，是首个在肝癌领域取得优效于现有一线标准治疗的免疫疗法。研究结果于2019年11月EMSO-ASIA大会首次亮相即引起轰动，原因在于过去的10年中，肝癌的一线药物治疗从未被更新过，而IMbrave150研究，也就是罗氏公司两款药物的联合，在疗效上大大超越了原有指南的一线治疗方案。

IMbrave150是一项在501名既往未接受过系统性治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者中开展的全球性III期、多中心、开放性研究。绝大多数为BCLC C级患者（82%），HBV感染患者占一半左右（49%），而且入组了一部分有门静脉癌栓的患者（包括3期和4期）。患者按照2：1的比例随机接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗（“T+A”方案）或索拉非尼（标准方案）治疗。

“T+A”方案给药方式为在每个21天周期的第1天经静脉注射给予阿替利珠单抗1200 mg；在每个21天周期的第1天经静脉注射给予贝伐珠单抗15 mg/kg。在每个21天周期的第1～21天口服给予索拉非尼，400 mg/天，每天2次。患者接受联合治疗或对照组治疗，直至出现不可接受的毒性或研究者确定无临床获益。

该研究的共同主要终点为独立审查机构（IRF）根据RECIST v1.1评估的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。其他研究终点包括根据RECIST v1.1（研究者评估的[INV]和IRF）和HCC mRECIST（IRF）评估的客观反应率（ORR）、至疾病进展的时间（TTP）和缓解持续时间（DOR）以及患者报告结局、安全性和药代动力学。

研究结果表明，与标准治疗索拉非尼相比较，“T+A”方案展示了显著的有效性。试验组PFS达到6.8个月，而对照组是4.3个月，差异有显著的统计学意义。该临床研究达到了OS和PFS的双终点。

此外，与索拉非尼相比，“T+A”免疫联合疗法使得患者死亡风险降低42%（HR=0.58)，同时使得疾病恶化或死亡风险降低41%（HR=0.59）；ORR为27%，CR达到了6%。

因此，从IMbrave150的主要研究指标来看，晚期肝癌既往的一线治疗格局很可能会被改写，目前国际上也有多个地区在申报“T+A”联合治疗方案在晚期肝癌治疗的适应证。

《国际肝病》：北京时间5月14日凌晨，《新英格兰医学杂志》在线发表了IMbrave150研究的全球数据。能否请您谈谈IMbrave150研究，以及其对中国乃至全球肝癌的划时代意义？

孙惠川教授：IMbrave150研究结果被国际顶级医学期刊收录，进一步证明了“T+A”免疫联合方案的有效性和安全性。虽然该研究人群是晚期肝癌阶段，但在以局部治疗为主的中期肝癌和以手术治疗为主的早期肝癌，“T+A”可在与局部治疗和手术治疗的联合方面开展更多的探索。

晚期肝癌具有多种分型，在IMbrave 150研究阳性结果上，我们还可以对不同场景下的肝癌患者做更多的研究，例如晚期不可切除肝癌能否通过“T+A”联合治疗的“新辅助”方式进一步获益？肝癌术后“T+A”联合的辅助治疗疗效如何？这些令人关注的问题，都期望能够通过“T+A”方案作进一步的解答。

对传统TKI靶向小分子药物，“T+A”方案已交出令人满意的答卷；肝癌患者能否获得更长的生存期？能否让更多肝癌患者获得根治机会？罗氏公司的“T+A”方案还有很多潜力可以挖掘。相信IMbrave150研究结果在《新英格兰医学杂志》的发布，不是“T+A”在肝癌领域治疗的终点，而是一个崭新的起点。