[DILI2016突破]接受肠外营养治疗导致的婴儿肝损伤

　　临床上，小肠过短或功能不全患儿经常通过静脉给予肠外营养（Parenteral Nutrition， PN)，其中包括：葡萄糖、氨基酸、维生素和微量元素，同时给予脂肪乳剂以弥补脂肪不足和由于患儿蛋白质不足所需要的热量。这些拯救生命所必需的治疗同时也具有副作用，在肝脏方面表现为可导致胆汁淤积（直接胆红素＞2 mg/dL），并随着PN运用而加重，但可以因为改为肠内喂养和脂肪的清除或减少而逆转；严重的可以导致肝硬化、肝衰竭、肝移植，甚至可能导致死亡。

　　PN导致肝损伤的危险因素包括：早熟、低龄、出生体重过低、败血症、PN使用过长、过度营养、胃肠道过短综合征、过多手术操作和缺乏肠内喂养，PN的肝毒性本身也可能是危险因素之一。40%~60%的SBS患儿会表现出胆汁淤积，而胆红素＞3 mg/dL持续3个月以上，患儿的死亡率达到78%。发生胆汁淤积后继续使用PN超过一年，患儿的死亡率接近90%，1.4%的患儿死亡年龄小于4岁。解决胆汁淤积的主要措施为终止PN，改为全肠内营养喂养。

　　为回答有关2014年国际DILI学组制定的针对成人的诊断标准是否适用于儿科患者，本次会议报告者进行了相关分析研究。从2004年7月到2014年4月，共有214例采用Omegaven（脂肪酸乳剂，用于全肠外营养含有丰富的ω-3脂肪酸）治疗患儿入组，其中缺乏基线实验室检测资料的22名患儿和开始Omegaven治疗时年龄已超过1岁的21名患儿被排除，余下的168例进行了比较分析，有14%患儿仍在随访中。结果显示采用ALT、TB和ALP作为指标，39%患儿符合成人药物性肝损伤（DILI）诊断标准；采用ALT、TB和GGT作为指标，69%的患儿符合成人DILI诊断标准。这个研究的局限在于：是回顾性分析研究，患儿发病基本已超过数周，将直接胆红素作为PN相关DILI的诊断标准——事实上，不是所有的DILI都会有直接胆红素的升高，病例选择存在一定偏差。

　　会议报告者认为将成人DILI标准用于儿科患者有一定的局限性，主要如下：

　　（1）在ALP方面，ALP在儿童中有很多情况可以出现明显升高，如家族性金属酶升高、磷酸酯的催化水解，在肾、胎盘、小肠、尤其是骨骼和肝脏中，ALP有多种不同的异构体，而在临床上，最常用的是普通ALP。ALP升高的原因可有：①反映骨骼ALP的变化；②胆汁淤积；③随着性别年龄波动；④大多数中心仅报告普通ALP。

　　（2）在胆红素方面，在肝纤维化和肝硬化患者胆红素可以为正常水平。

　　（3）在ALT和AST方面，其主要局限在于二者在体内分布广泛，尤其儿童ALT在肝肾分布都较高，年龄和种族表达有差别，而且并不与胆红素水平同步波动。其次，ALT和AST不反映肝细胞损伤的程度和范围，肝硬化患者由于ALT和AST产生不足，而保持低水平状态，在PN相关DILI中常常为轻度升高。很多情况下，常常导致对ALT和AST升高的错误理解，如原发性肌肉疾病、腹腔疾病、胸腺功能失常、肾上腺缺陷等。还有些肝脏疾病本身转氨酶水平不高，如血色病和慢性丙型肝炎等。会议报告者认为将GGT≥1×ULN取代ALP≥2×ULN可以提高儿童DILI诊断的敏感性（“GTT appeared to be a better marker of DILI than ALP”）。

　　综上所述，会议报告者认为将成人DILI标准应用于儿科患者，在某些情况某些方面是适用的，但还需要进一步根据儿童不同年龄制定不同的诊断标准。