AASLD时讯速递 | 慢性乙型肝炎治疗领域的最新重磅研究进展

美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD）年会已于本月16日圆满闭幕。作为目前全球最权威的肝脏病学会议之一，AASLD年会吸引了来自世界各地的肝病学专家以及相关人士的广泛关注。大家汇聚云端，分享和探讨肝病学领域的突破性研究成果，尤其是在慢性乙型肝炎（CHB）领域，这些最新研究进展为未来的HBV治疗和发展提供了重要方向。

今年是AASLD成立的70周年

TAF在初治患者中的疗效和安全性

强效、高耐药屏障一直是各国乙型肝炎防治指南推荐的用药准则，在我国最新《中国乙型肝炎防治指南（2019年版）》[1]中，富马酸丙酚替诺福韦（TAF）、富马酸替诺福韦酯（TDF）以及恩替卡韦（ETV）被推荐为CHB患者的一线治疗药物。

在本届AASLD年会上，中山大学附属第三医院的研究团队报告了在初治CHB患者中TAF、TDF或ETV治疗48周的疗效和安全性比较（壁报779）。

研究共纳入了116例初治CHB患者，根据患者意愿，有29例患者接受了TAF治疗，43例患者接受TDF治疗，44例患者接受ETV治疗。研究结果显示，所有患者均完成了为期48周的随访，在此期间未观察到药物相关不良事件。TAF可获得与TDF和ETV相当的抗病毒疗效，且在病毒抑制率（83.3% vs. 78.1% vs. 78.6%, P=0.871）及ALT复常率（81.5% vs. 79.4% vs. 72.4%, P=0.692）上TAF似乎更有优势。

TAF可改善NA经治患者的疗效及安全性

得益于核苷（酸）类似物（NA）的出现，很多CHB患者得到了有效的抗病毒治疗，尤其是近些年出现的NA治疗药物，让CHB患者看到了临床治愈的希望。不过最近也有研究表明，即便经一线抗病毒治疗，也仍有1/5的患者病毒无法转阴而是维持在低病毒血症水平。由于CHB患者需要长期抗病毒治疗，药物的安全性和耐受性也是不容忽视的问题。那么对于经治患者而言，选择哪种NA，抗病毒效果和安全性更佳呢？

在本届AASLD年会上，就有不少学者对经治CHB患者抗病毒治疗药物的选择进行了探讨。

1.首先是一项多国家、前瞻性的研究队列（壁报811），该研究的主要目的是比较在经治CHB患者中，由其他NA转换为TAF治疗后的疗效和安全性。

研究涵盖了日本、韩国、中国台湾等多个国家和地区的成年CHB患者数据，所有患者在转换到TAF治疗之前，都曾接受过至少一年的其他NA治疗。其中199例患者接受过ETV治疗，62例患者接受过TDF/阿德福韦酯（ADV）治疗。

真实世界数据：经治患者转为TAF治疗后的有效性和安全性分析

转换TAF后，在维持病毒学抑制的同时，安全且耐受性良好

结果显示，基线接受ETV治疗的患者，在转换TAF治疗12个月后，病毒抑制率显著上升，而基线接受TDF/ADV治疗的患者，在转换TAF治疗12个月后，在维持完全病毒学抑制的同时，生化学应答（男性/女性ALT<35/25U/L）也有所升高，从基线时的74.2%升高至84.2%。

2.一项真实世界数据显示（壁报798），长期接受ETV治疗的患者在转换TAF治疗后，病毒抑制率显著提升。

研究纳入了425例此前接受ETV治疗（平均治疗时间为6年）的CHB患者，在转换为TAF治疗96周后，完全病毒学抑制率得到了显著提升（92% vs. 97%）。

转为TAF 治疗后，患者的病毒学抑制率得到了显著提升

3.一项来自加利福尼亚大学的真实世界研究数据显示（壁报814），经TDF治疗的患者在转换TAF治疗后，ALT、谷草转氨酶（AST）水平以及天冬氨酸转氨酶和血小板比率指数（APRI）都得到了改善。

研究纳入了60例经TDF治疗的患者，在转换TAF治疗后平均随访21个月。结果发现，在转换TAF治疗后，这些患者的ALT、AST水平得到了明显的改善，到48周达到峰值（ALT和AST改善率均为88%）。此外，与基线相比，转换治疗96周时，APRI评分<0.5的患者比例明显增加（81.7% vs. 93.3%），研究者表示，APRI评分的改善与ALT水平显著相关。

4.（壁报812）104例NA经治患者（其中接受ETV单药/TDF单药/NA联合经治分别67/25/12例）转换TAF24周后全部维持完全病毒学应答，其中TDF经治患者转换TAF后血磷水平显著升高（P=0.014），作者认为TAF可能是CHB患者的首选药物。

5.（壁报791）研究按照欧洲肝脏研究协会（EASL）指南[2]中符合转换治疗的标准，将146例经TDF治疗（中位治疗时间118个月）的CHB患者，转换为TAF治疗。这些患者普遍年龄较大（平均值为69岁），且存在多种合并症，其中还有65%的患者存在ADV暴露史。研究结果显示，转换TAF治疗后病毒和生化应答维持稳定，转换治疗6个月时，患者的尿β2-微球蛋白与肌酐比值（UBCR）较基线得到了明显改善（658mg/g vs. 315mg/g）。这提示，即使在暴露过TDF/ADV的老年患者中，TDF转换TAF治疗后也能迅速改善患者近端肾小管功能。

ETV在真实世界中的耐药率显著升高

研究从2011-2017年1837例出现NA耐药的患者中进行筛选，并对其中72例存在ETV耐药的患者进行不同方案的挽救治疗。这些患者被分成ETV和ADV联合挽救治疗组（25例）、TDF单药挽救治疗组（27例）和ETV和TDF联合挽救治疗组（20例）。

研究结果显示，ETV耐药率从2011年的6.04%上升到2017年的15.02%。在48周病毒学抑制（HBV DNA不可测）方面，ETV+TDF联合治疗与TDF单药疗效相当。因此，研究者认为ETV耐药逐渐成为NA耐药中的主要问题，TDF单药治疗可作为ETV耐药的首选挽救治疗方案。

本届AASLD年会上的几项研究均支持CHB患者应更加积极地启动抗病毒治疗。

1.斯坦福大学的一项研究发现（壁报776），未达到抗病毒治疗指征的慢性HBV感染者HCC发生风险高达15%。

研究纳入了1915例CHB患者，其中1361例患者接受了NA治疗，539例患者未接受治疗。结果显示，在未接受治疗的患者中有15%（79例）进展为HCC。且在该研究队列中，进展为HCC的患者中有44%在基线有代偿期肝硬化且检测不到HBV DNA（未达到2018 AASLD指南[3]的抗病毒治疗适应证），所有患者均ALT> ULN。提示，尽早启动抗病毒治疗并选择合适的抗病毒治疗方案来降低HCC发生风险是非常有必要的。

2.首尔大学国立医院的研究发现（壁报808），在自发HBeAg血清学转换之前，尽早启动抗病毒治疗可能会降低非肝硬化患者的HCC发生风险。

研究纳入了9143例接受ETV或TDF治疗至少六个月的患者，研究的主要终点是观察这些患者发生HCC的情况。研究结果显示，在中位5.1年的随访期间，共有916例（10%）的患者发生HCC。基线HBeAg阳性与整个队列中的HCC风险无关，但是在非肝硬化亚组分析（n=4644）中，基线HBeAg阳性是HCC的负风险因素，风险比为0.46，（95% CI=0.29–0.72；P<0.001）。提示，对于非肝硬化患者来说，在自发HBeAg血清学转换之前，积极启动抗病毒治疗可以降低HCC的发病风险。

3.我国香港大学报告的一项研究发现，长期进行NA治疗有利于降低HBV DNA整合程度，进而降低CHB患者进展为HCC的风险（Oral 22）。

研究纳入了28例CHB患者，他们平均年龄为40岁，有14例患者为HBeAg阳性，14例为HBeAg阴性。最后收集了所有患者在NA治疗前和治疗一年后的肝脏活检组织，其中5例患者在接受NA治疗10年后进行了额外的肝活检。

研究结果显示，在经NA治疗一年后，HBV DNA整合虽仍可检测到，但整合的中位肝细胞克隆较基线显著下降（1.40×105 vs.6.72 × 104, P=0.003），治疗至第10年的5例患者HBV DNA整合进一步下降，基线、1年和10年分别为4.54×104 vs. 2.62×104 vs. <1.00×102， P = 0.015。提示，长期口服抗病毒药可有效减少HBV DNA整合程度，进而降低HCC发生风险。