“国际肝病-肝脏血管病专栏”是北部战区总医院消化内科祁兴顺医生应《国际肝病》编辑部邀请联合发起的学术专栏，定期收集整理肝脏血管病领域的研究进展，每两周（周三）挑选一篇重要文献进行精读讨论，希望能帮助读者知其然知其所以然，启迪临床科研思维、学以致用。
· 文章简述 ·
门静脉血栓（Portal Vein Thrombosis，PVT）是肝硬化患者的常见并发症，常发生在肝移植候选者中，也发生在晚期肝硬化患者中（Francoz C, et al. J Hepatol 2012;57:203–212; Nery F, et al. Hepatology 2015;61:660–667.）。门静脉血栓可能不会导致肝脏疾病的失代偿或进展，但它与肝移植术后短期存活率降低相关。门静脉血栓形成的基本要素是Virchow三联征，包括血流速度减慢、血液高凝状态和血管内皮损伤。有证据表明，门静脉血流速度随肝纤维化和肝硬化的严重程度增加而降低（Lutz HH, et al. Dig Dis Sci 2012;57:2222–2230; Zironi G, et al. J Hepatol 1992;16:298–303.）。最近的一项荟萃分析表明，应用非选择性β-受体阻滞剂使门静脉血栓形成的风险增加了4.6倍（Xu X, et al. Hepatol Int 2019;13:468–481.）。在一项前瞻性研究中，血浆蛋白C和抗凝血酶水平降低以及D-二聚体、vWF因子水平和凝血因子VIII活性升高与门静脉血栓形成相关。门静脉血栓形成的预测因素包括中、重度食管静脉曲张，既往静脉曲张破裂出血史，门体侧支循环建立，脾大，血小板减少和腹水。众所周知，肝硬化门静脉高压症患者细菌易位增加，炎症介质（如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、白细胞介素-8）水平升高。最近，Huang等发现，在肝硬化伴食管胃静脉曲张破裂出血的患者中，发生门静脉血栓的患者白细胞介素-6水平明显升高（Huang X, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2020;32:401–405.），但尚未明确全身炎症与门静脉血栓形成的因果关系。
European Journal of Gastroenterology & Hepatology杂志于2020年11月在线发表了一篇题为《全身炎症是肝硬化门静脉血栓形成的危险因素：一项前瞻性纵向研究》的文章。这项研究旨在探讨全身炎症标志物与肝硬化门静脉血栓形成的关系。
来自葡萄牙的Nery等共纳入了葡萄牙波尔图大学医学中心2014年1月至2015年10月期间107例无门静脉血栓的肝硬化患者，随访至2017年2月。测定基线时白细胞计数，血清超敏C反应蛋白浓度，铁蛋白、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6水平；此后，每隔3或6个月测定一次，直到患者诊断为门静脉血栓或随访结束。
结果显示，纳入患者的中位年龄为55岁［四分位间距（IQR）：46-62岁］，中位MELD评分为9.6分（IQR：7.5-12分）。10.3%的患者发生门静脉血栓。淋巴细胞计数低于1.2×109/L［风险比（HR）=6.04，95%CI：1.29-28.2，P=0.022］、白细胞介素-6水平高于5.5 pg/mL（HR=5.64，95%CI：1.21-26.33，P=0.028）和中性粒细胞与淋巴细胞比率升高（HR=1.46，95%CI：1.04-2.04，P=0.028）与门静脉血栓形成显著相关。校正混杂因素（如应用非选择性β受体阻滞剂、脾大、门体侧支循环建立、食管静脉曲张≥2级和腹水）后，白细胞介素-6水平高于5.5 pg/mL和淋巴细胞计数低于1.2×109/L仍与门静脉血栓形成显著相关。
本项研究结果表明，在肝硬化患者中，白细胞介素-6水平高于5.5 pg/mL和淋巴细胞计数低于1.2×109/L是门静脉血栓形成的独立预测因素。
· 重要研究结果分析及其临床意义 ·
1、纳入患者的基线特征
（表源自文献）
这项研究共纳入了108例患者，其中1例患者因接受依那西普依治疗银屑病而被排除，最终纳入了107例患者。其中11例（10.3%）患者发生了门静脉血栓，3例（2.8%）患者行肝移植术，2例（1.9%）患者随访期间死亡，2例（1.9%）患者进展为肝细胞癌，1例（0.9%）患者行经颈静脉肝内门体分流术。未发生门静脉血栓的患者中位随访时间为19个月（IQR：15-24个月），发生门静脉血栓的患者中位随访时间为12个月（IQR：8-25个月）。发生和未发生门静脉血栓患者之间应用非选择性β-受体阻滞剂的比率（P=0.008）、食管静脉曲张≥2级的发生率（P=0.004）及白细胞介素-6水平（P=0.01）有显著差异。
2、门静脉血栓形成的预测因素：单因素COX回归分析
（表源自文献）
单因素COX回归分析显示，淋巴细胞计数低于1.2×109/L（P=0.022）、中性粒细胞与淋巴细胞比率增加（P=0.028）和白细胞介素-6水平高于5.5 pg/mL（P=0.028）与门静脉血栓形成显著相关。
3、门静脉血栓形成的预测因素：多因素COX回归分析
（表源自文献）
校正非选择性β-受体阻滞剂的应用、饮酒史、门体侧支循环建立、食管静脉曲张≥2级、腹水、MELD评分≥13和脾大这些混杂因素后，多因素COX回归分析显示，只有淋巴细胞计数低于1.2×109/L（HR=8.58，95%CI：1.34-54.73，P=0.023）和白细胞介素-6水平高于5.5 pg/mL（HR=5.66，95%CI：1.05-30.54，P=0.044）与门静脉血栓形成显著相关。
（表源自文献）
与食管静脉曲张<2级的患者相比，食管静脉曲张≥2级的患者白细胞介素-6水平显著更高（P=0.044）、淋巴细胞计数显著更低（P=0.019）。与脾脏厚度<15 cm的患者相比，脾脏厚度≥15 cm的患者淋巴细胞计数显著更低（P<0.001）。与无明显门体侧支循环的患者相比，伴有门体侧支循环的患者白细胞介素-6水平显著更高（P=0.018）、淋巴细胞计数显著更低（P=0.001）。与血清超敏C反应蛋白浓度未升高的患者相比，血清超敏C反应蛋白浓度升高的患者白细胞介素-6水平显著更高（P<0.001）。
4、门静脉血栓形成的预测因素：分别校正每个潜在混杂因素后的多因素COX回归分析
（表源自文献）
多因素COX回归分析显示，分别校正应用非选择性β-受体阻滞剂、脾大、门体侧支循环、食管静脉曲张≥2级和腹水后，白细胞介素-6水平高于5.5 pg/mL和淋巴细胞计数低于1.2×109/L与门静脉血栓形成显著相关。所有发生门静脉血栓的患者至少伴有一个已鉴定的危险因素（淋巴细胞计数低于1.2×109/L和或白细胞介素-6水平高于5.5 pg/mL），36%的患者仅有其中一个危险因素，64%的患者有两个危险因素。
（表源自文献）
与既往无肝硬化失代偿事件的患者相比，既往存在肝硬化失代偿事件的患者白细胞介素-6水平显著更高（P<0.001）、淋巴细胞计数显著更低（P=0.034）。
总结与展望
这项研究表明，在肝硬化患者中，白细胞介素-6水平高于5.5 pg/mL和淋巴细胞计数低于1.2×109/L是门静脉血栓形成的独立预测因素。全身炎症在门静脉血栓形成过程中常被忽略，未来需要更多的前瞻性研究以探讨全身炎症标志物与肝硬化门静脉血栓形成之间的关系。
作者简介
刘庭玮，北部战区总医院消化内科，锦州医科大学研究生院。
“国际肝病-肝脏血管病”专栏发起人及校审：
祁兴顺，北部战区总医院消化内科，副主任医师、博士、博士后，沈阳药科大学及锦州医科大学硕士生导师。中华医学会消化病学分会第十一届委员会青年委员。现任AME Medical Journal杂志Editor-in-Chief、Advances in Therapy杂志Advisory Editorial Member、BMC Gastroenterology杂志Associate Editor、Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology杂志Academic Editor、Medicine杂志Academic Editor、Gastroenterology Research and Practice杂志Lead Guest Editor。2019年第十二届辽宁省青年科技奖十大英才。据Scopus统计，H-index为35，总共4148次引用。
（来源：《国际肝病》编辑部）
