编者按：基于IMbrave 150研究的积极结果，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（简称“T+A”方案）的创新疗法已相继获得FDA和NMPA批准用于不可切除肝细胞癌（HCC）的一线治疗，并被各大国际指南推荐。在“T+A”的应用过程中有何注意事项？有哪些亮点可进一步挖掘？“T+A”引领的肝癌免疫治疗新风向又将如何改变肝癌治疗的格局？
《国际肝病》特别策划中外大咖连线，邀请到美国杜克肿瘤医学中心Michael Morse教授、复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科孙惠川教授、重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科李咏生教授以及复旦大学附属肿瘤医院中西医结合科解婧教授，组成多学科“天团”，一起在线探讨“T+A”免疫联合疗法及相关热点话题。
“T+A”的真实世界疗效和安全性
Michael Morse教授认为主要差异在于不适合临床试验纳入标准的患者能否行“T+A”治疗，不妨让更多HCC患者接受“T+A”联合疗法。在真实世界场景下给予患者 “T+A”治疗，首先需要在用药前告知患者，其最终取得的疗效可能会与IMbrave 150研究结果有所不同；其次，需要监测患者行“T+A”治疗过程中的常见不良反应，包括高血压和蛋白尿等的发生情况。
相较于TKI的副作用，“T+A”不良反应的处理和随访更为简单。高血压方面，常见降压药物对“T+A”所致高血压都有疗效，且患者可在家中自行监测并调整血压。蛋白尿方面，如果不严重，仍然可继续应用“T+A”；也可停用贝伐珠单抗，单用阿替利珠单抗以降低蛋白尿发生。
“T+A”如何与其他治疗相结合
孙惠川教授介绍到，中国的肝癌手术治疗适应证较宽泛，涵盖早期至晚期的不同阶段；但中晚期肝癌手术治疗预后不佳，复旦大学附属中山医院数据提示5年生存率仅为20%～40%。因此，对于中晚期肝癌，应该提倡首先进行系统治疗，若能达到降期，则进一步考虑局部治疗或手术治疗。
即使是在早中期HCC人群中，手术切除预后也不甚理想，复旦大学附属中山医院数据显示早期HCC术后5年生存率为40%～50%。因此，新辅助或辅助治疗是今后系统治疗的发展热点。手术切除或局部治疗与系统治疗的联合，将会进一步改善HCC患者预后，并进一步革新医生对肝癌治疗的认知。
Michael Morse教授指出，当前国际已有多项临床研究开展，以评价手术、射频消融或TACE联合免疫治疗的有效性。但在肝癌辅助治疗领域至今仍无标准治疗，STORM等研究已证实TKI在手术或TACE辅助治疗无疗效，失败的原因之一是TKI治疗带来的副作用，患者无法长期应用系统治疗。免疫治疗的特点是即使停药，患者仍然存在长期的持续缓解时间（DOR）。非常期待“T+A”治疗在HCC辅助治疗领域的应用。
“T+A”在肝癌转化治疗中的应用
孙惠川教授认为，肝癌的转化治疗在临床中是切实可行的。不可手术切除的晚期肝癌行系统治疗后，肿瘤缩小和降期达到可手术切除的标准，即实现了转化治疗。孙惠川教授指出，关键是如何确定转化治疗的人群。从结肠癌肝转移患者治疗经验中所知，完整切除所有肝脏转移肿瘤可提高患者的DFS。
基于这一理念，复旦大学附属中山医院在2年前开展了关于HCC转化治疗的研究，术前应用TKI+PD-1抑制剂，转化率为15%~20%。在行转化治疗手术切除的队列中，观察到了DFS的明显延长，且部分达到病理学完全缓解（pCR）患者无需进一步行系统治疗。因此，相信转化治疗很有可能进一步提高患者的总生存期（OS），甚至有望帮助部分HCC患者彻底摆脱药物治疗。
“T+A”崛起下肝癌诊疗的未来格局
Michael Morse教授认为，首先需要从源头预防HCC，例如美国许多患者并不知道自己是HCC高危人群，因此需要进行宣教，尤其对于丙型肝炎、NASH相关性肝硬化患者。其次，需要加大筛查力度。除传统AFP、影像学手段外，联合循环肿瘤DNA检测或蛋白质组学标志物，提高肝癌筛查准确性，以早期诊断和早期治疗。
其次在治疗方面，利用系统治疗与手术、射频消融等其他局部治疗方式进行联合治疗来提高疗效。此外，我们需要进一步探索HCC疗效的生物学标志物，例如针对“T+A”，通过生物学标志物的挖掘，发现更适合“T+A”疗法的HCC人群。
最后，肝癌的治疗需要多学科的联合，尤其是肝病科专家的参与。肝硬化导致的肝功能下降以及并发症会很大程度限制系统治疗的应用。在肝病科专家等多学科团队的协助下，可以进一步提高HCC患者的整体疗效。
孙惠川教授指出，中国的肝癌5年生存率仅为10%，需要进一步提高HCC患者的筛查。在进展性肝癌中，序贯治疗的顺序将是今后的研究热点。我们已有很多一线治疗方案，但一线治疗耐药后的药物如何选择仍然是亟待解决的临床问题。作为临床医生，需要为患者提供疗效和经济学最优的治疗选择。
总结
本次会议以中美专家视角，从“T+A”的作用机制、临床疗效、安全性评价、不良事件处理、不同疗法联合以及未来展望等多个方面，全面剖析了“T+A”的临床应用难点和热点。相信随着在临床的不断广泛应用，“T+A”将会惠及更多肝癌患者。
（来源：《国际肝病》编辑部）
