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前言
“慢加急性肝衰竭（ACLF）主题月评”是中国慢（加急）性肝衰竭联盟受《国际肝病》编辑部邀请，制作的ACLF相关学术月评专栏。本专栏每月以ACLF某一特定领域为主题展开，旨在普及ACLF的概念及意义、帮助读者快速了解有关领域的进展。希望本专栏对无论是需要了解相关领域热点的肝病专家及研究人员，或是需要实用知识、活跃于临床一线的医务工作者，均能有所裨益。
中国慢（加急）性肝衰竭联盟（Chinese CLIF Consortium）ACLF每月评论，本期以上海交通大学医学院附属仁济医院李海教授作为通讯作者，于2020年2月在线发表在Clinical Gastroenterology and Hepatology上的文章《门静脉血栓在肝硬化急性失代偿患者中的临床特征、危险因素及预后分析研究》作为介绍内容。最后，对本月（2020.07.21-2020.08.20）PubMed上更新的ACLF相关重要文献进行简评。
关于作者：
中国慢（加急）性肝衰竭联盟（Chinese Acute-on-chronic liver failure Consortium，Ch-CLIF-C）是由上海交通大学附属仁济医院消化内科李海教授牵头，由全国14家三甲医院感染科/肝病中心共同参与成立的肝病科研合作团队，致力于探索慢加急性肝衰竭（ACLF）的发病机制、制定基于高循证等级的乙肝高流行区ACLF诊断标准。目前团队开展了全球已报道入组数最多的ACLF前瞻性多中心队列研究“CATCH LIFE”（Chinese AcuTe-on-CHronic LIver FailurE），包含2个大型队列（入组2600的探索队列与入组1370例的验证队列）。
李海，男，博士，博士研究生导师。上海交通大学医学院附属仁济医院消化科主任医师，上海市消化疾病研究所研究员，卫生部内科消化重点实验室（上海交通大学）副主任。作为中国慢（加急）性肝衰竭联盟（Chinese CLIF Consortium）的负责人，牵头全国15家三甲医院开展慢加急肝衰竭自然病程的多中心研究（CATCH-LIFE Study），完成调查队列2600例以及验证队列1370例的前瞻性入组。目前兼职中华医学会重肝协作组委员，中国医师协会循证医学分会委员等学术职位。
华静，女，博士，博士研究生导师。上海交通大学医学院附属仁济医院消化科主任医师，上海市消化疾病研究所研究员。主要从事慢性肝病包括慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病和各种病因所致肝硬化的临床和基础研究。目前兼职上海市肝病学会脂肪肝学组副组长、肝纤维化学组委员，中国研究型医院学会肝病委员会脂肪肝与酒精肝学组委员。
研究内容介绍
PVT是指位于门静脉主干及肝内门脉分支的血栓，是肝硬化患者常见的一种并发症。PVT在肝硬化患者中的患病率约为0.6%至23%，在失代偿期肝硬化或晚期肝硬化患者中更高。但迄今为止，尚无文献揭示肝硬化AD患者的PVT的患病率。
合并PVT的患者的临床症状表现不一，多数患者PVT形成缓慢，没有临床症状，通常于肝硬化常规影像学检查时发现；部分患者PVT形成后会加重门静脉高压，进而表现出食管胃底静脉曲张出血和腹水等门静脉高压相关症状。
虽然肝硬化患者PVT形成的具体机制目前尚未明确，但是据以往文献报道，PVT的形成通常是多种因素共同作用引起的，门静脉血流、门静脉血管以及凝血功能障碍等相关因素均有可能造成PVT的形成。PVT的危险因素可分为系统性和局部性两大类，系统性因素包括遗传性和获得性血液高凝状态，主要为各种凝血系统相关物质异常引起；局部性因素包括局部炎症反应、创伤以及肿瘤。当门静脉附近发生炎症、感染、刺激性或外伤性等病理改变时会促进门静脉血栓的形成。目前尚无文献报道肝硬化AD患者中PVT的独立危险因素。
此外，PVT对患者预后的影响众说纷纭，尚未有研究能够明确PVT对肝硬化患者预后的影响。有文献报道，PVT的形成通常与恶化的肝功能相关，这些研究者认为PVT会恶化肝硬化患者的病情，造成肝硬化 患者预后不佳；但是，也有研究者持有不同的观点，认为PVT是肝硬化门脉高压的结果，实际上并未引起不良的临床预后。
考虑到门静脉血栓是肝硬化患者常见的并发症，但是目前缺乏关于PVT在肝硬化AD人群中的研究。因此，我们基于中国慢加急性肝衰竭联盟建立的慢性肝病急性加重患者队列（Chinese AcuTe-on-Chronic Liver FailurE，CATCH-LIFE Study）的肝硬化患者的数据，回顾性地研究PVT在肝硬化AD患者中的流行病学特征，具体阐述PVT在肝硬化AD患者中的患病率、PVT的形成时间和分布情况等PVT自身特点以及合并PVT时的临床特征等。我们发现在CATCH-LIFE研究队列中的2826例 肝硬化住院患者中，AD患者PVT的患病率为9.36％，显著高于无AD的肝硬化患者（5.24％）（P=0.04）（图1）。
图1. 肝硬化AD患者PVT的患病率
在肝硬化AD患者中，合并PVT的患者中，有63.37％的PVT是近期形成的。此外，与没有合并PVT的患者相比，合并PVT患者发生食管胃底静脉破裂出血的比例显著增高（47.33％ vs 19.63％；P<0.001），血清D-二聚体水平也显著增高（2.07 vs 1.25；P<0.001）。另外，我们通过单因素及多因素分析，揭示了脾切除术和内镜下硬化剂治疗是肝硬化AD患者发生PVT的独立危险因素。最后，我们通过Kaplan-Meier生存分析揭示了在肝硬化AD患者中，合并或不合并PVT的肝硬化急性失代偿患者的1年LT-free mortality差异没有统计学意义（图2）。
图2. 合并/不合并PVT的肝硬化AD患者的1年Kaplan-Meier生存曲
通过本项回顾性研究，我们发现肝硬化AD患者发生PVT的比例显著高于肝硬化无AD患者。肝硬化患者合并PVT时会促进食管胃底静脉曲张破裂出血，导致AD的发生，从而增加了死亡的风险。因此，我们建议应定期监测筛查PVT、预防PVT的形成，从而降低门静脉高压避免患者病情进一步恶化。
参考文献:
Zhang Y, Xu BY, Wang XB, et al. Prevalence and Clinical Significance of Portal Vein Thrombosis in Patients With Cirrhosis and Acute Decompensation [published online ahead of print, 2020 Feb 25]. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020; S1542-3565(20)30207-X. doi:10.1016/j.cgh.2020.02.037
Clin Gastroenterol Hepatol编辑部述评：
CGH杂志编辑考虑到该研究的重要性，邀请了耶鲁大学消化疾病专家Guadalupe Garcia-Tsao教授（Digestive Disease Section, Internal Medicine, Yale School of Medicine, New Haven, Connecticut）对该研究撰写述评，发表了题为“Some Answers and More Questions About Portal Vein Thrombosis in Patients With Decompensated Cirrhosis”的述评。
Garcia-Tsao教授肯定了我们的研究结果，我们的研究进一步证实了PVT与曲张静脉出血（variceal hemorrhage, VH）有关，并揭示了脾脏切除和内镜下硬化剂治疗与PVT的形成有关。考虑到脾脏切除的意义不明确且会减慢脾静脉血流速度，不应对肝硬化门高压患者开展脾脏切除术治疗。此外，内镜下硬化剂治疗时，硬化剂造成的血管内皮损伤会进一步促进血栓的形成，医生在进行硬化剂治疗前应谨慎考虑硬化剂治疗可能带来的并发症并应考虑是否可选择套扎进行替代治疗。
在该研究中，令人困惑的是PVT患者的病情比不合并PVT的患者轻，应进一步比较合并与没有合并VH的PVT患者的特征以解释该问题。另外，在该研究中，我们只研究了PVT对患者1年LT-free mortality的影响，单纯地评价PVT的对患者死亡结局的影响无法全面地分析PVT对患者的影响。除患者的死亡率以外，还应考虑之前没有合并PVT的患者PVT的形成、合并PVT的患者PVT进展/缓解、新急性失代偿事件的发生，从而全面地评估PVT对患者预后的影响。
在后续针对失代偿肝硬化PVT的研究中，研究者应针对患者的特征（如病情严重程度、凝血状态）、血栓的特征（如形成时间、累及程度、阻塞程度、缓解）与预后（如新发失代偿事件、死亡）的关系进行进一步详细的阐述，以指导临床医生决策何时、如何进行PVT治疗。
参考文献：
Zanetto A, Garcia-Tsao G. Some Answers and More Questions About Portal Vein Thrombosis in Patients With Decompensated Cirrhosis [published online ahead of print, 2020 Apr 14].Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;S1542-3565(20)30485-7. doi:10.1016/j.cgh.2020.04.004
AGA Institute CME
源于本研究的题目已收录于美国消化联盟（American Gastroenterology Association, AGA）组织的给内科医师提供继续教育（Continuing Medical Education, CME）的题库中，翻译为中文题目如下：
病例：男性，54岁，呕血两次，呕200ml红色液体，伴柏油样黑便，于急诊就诊。该男性有肝硬化病史及长期饮酒史，三月前CT未发现门静脉血栓、行内镜下硬化剂治疗，治疗后戒酒。生命体征：体温36.6℃，血压106/75mmHg，心率92次/分。实验室检查：HGB 82g/L, WBC 9.39*109/L, TB 9.0mg/dL, CRP 1.42, INR 1.06, D-dimer 3.01 mg/Dl。
题一：导致该患者发生上消化道出血最可能的并发症是？
A．门静脉血栓（正确答案）
B．自发性腹膜炎
C．肝性脑病
D．深静脉血栓
题二：导致该患者形成PVT的最可能的危险因素是？
A．急性酗酒
B．内镜下硬化剂治疗（正确答案）
C．胆囊炎
D．脓毒血症
题三：该患者PVT形成的时间最有可能是在？
A．12个月前
B．9个月前
C．6个月前
D．3个月内（正确答案）
题四：下列哪项是肝硬化患者急性失代偿事件？
A．腹水、感染、黄疸（TB>5mg/dl）、外周水肿
B．感染、上消化道出血、肝性脑病、外周水肿
C．腹水、黄疸（TB>5mg/dl）、上消化道出血、外周水肿
D．腹水、上消化道出血、肝性脑病、感染、黄疸（TB>5mg/dl）（正确答案）
题五：肝硬化急性失代偿患者在住院时发现PVT时，下列哪项做法最合适？
A．开始口服抗凝治疗
B．开始低分子肝素治疗
C．密切监测、降低门静脉压力预防曲张静脉出血（正确答案）
D．无需采取特别治疗措施
近一月ACLF的研究统计及简评
2020.7.21～2020.8.20在PubMed上共更新ACLF相关综述/述评及论著共18篇。涉及诊断、发病机制、治疗及预测预后等方面，具体如下图所示：
图3. 2020.7.21～2020.8.20于PubMed上检索到的ACLF相关文章分布
Sundaram V, Shah P, et.al Patients with severe acute-on-chronic liver failure are disadvantaged by model for end-stage liver disease-based organ allocation policy. Journal of Aliment Pharmacol Ther.2020 Jul 29. Doi:10.1111/apt.15988. IF=7.515
简述：ACLF 28天死亡率高，缺乏有效的药物治疗手段，肝移植是目前ACLF患者唯一可行的选择。MELD-Na (model for end-stage liver disease-sodium)评分低估了ACLF患者的死亡率。
本研究对一个MELD-Na评分均≥35分（根据Share 35原则可被优先考虑肝移植）的ACLF队列进行分析，旨在评估不同ACLF分级的患者在短期等待名单中的结局是否有差异，研究重点关注肝内和肝外器官衰竭对结果的影响。
6342例MELD-Na≥35的ACLF患者中，有3122例为ACLF-3，研究者运用Fine&Gray竞争风险模型对数据进行评估得出，ACLF-3患者的90天等候名单死亡率明显高于低ACLF分级的患者（SHR=1.41; 95%CI：1.12-1.78）。对ACLF-3患者人群进行亚组分析发现，有3个器官衰竭（SHR = 1.40, 95% CI：1.20-1.63）或4~6个器官衰竭（SHR = 3.01; 95%CI：2.54-3.58）的情况均与等候名单中死亡人数增加相关。其中，有4~6个器官衰竭的患者接受肝移植的可能性也最低（SHR = 0.61, 95% CI：0.54-0.68）。而“Share 35”原则与降低MELD-Na评分≥35队列中ACLF-3患者群体的90天等候名单死亡率有关，但并不能降低群体中有4~6个器官衰竭患者的等候名单死亡率，无论有无肝外器官衰竭。所以，研究者认为将器官衰竭纳入分配政策值得进一步探讨。
简评：本研究提出，在Share 35原则下，尽管MELD-Na≥35的ACLF患者均享有同等的移植优先权，但其中ACLF-3的患者（尤其是有4~6个器官衰竭的患者）在等候名单中的死亡率高于ACLF分级低的患者。这些数据可能对未来进一步完善肝移植分配政策有重要的临床意义。
Wong F, Piano S, Singh V, et al. Clinical features and evolution of bacterial infection-related acute-on-chronic liver failure [published online ahead of print, 2020 Aug 8]. J Hepatol. 2020; S0168-8278(20)30533-X. doi: 10.1016/j.jhep.2020.07.046 (IF=20.58)
简述：该研究纳入了来自全球6个区域的1175例入院或医院内细菌感染失代偿性肝硬化患者，并收集了来自感染诊断的临床，实验室和微生物学数据。从入组到出院，根据EASL-CLIF标准对患者的器官衰竭和ACLF发生情况进行随访。
333位患者（28％）在感染诊断时患有ACLF，而230位患者在感染诊断后出现ACLF，导致细菌感染相关的ACLF总体发生率为48％，但不同地区之间的发生率有所不同（南欧38％ vs 印度75 ％）。患者较小的年龄（55±13 vs 58±14岁）、男性、患有酒精性肝硬化（59% vs 45％）、MELD评分较高（25±11 vs 16±5）( P<0.001），都是导致细菌感染相关的ACLF发生的高危因素。自发性细菌性腹膜炎，肺炎或由广泛耐药性（XDR）细菌引起的感染更常与ACLF的发展相关，ACLF患者有更高的器官衰竭评估评分和败血性休克发生率，导致感染难以消退。
简评：细菌感染可引发器官衰竭和ACLF的发展，在晚期肝肾功能不全患者中，细菌感染是ACLF发生的最高风险。这些因素的地域差异导致了细菌感染流行病学变化以及ACLF的临床结果。
Jasmohan S. Bajaj, K et al. Serum Levels of Metabolites Produced by Intestinal Microbes and Lipid Moieties Independently Associated With Acute on Chronic Liver Failure and Death in Patients With Cirrhosis. Gastroenterology. 2020.07.019. DOI：10.1053/j.gastro.2020.07.019 . (IF=17.37)
简述：肝硬化住院患者很容易发展为ACLF，短期死亡率极高，目前缺乏合适的生物标记物来预测这群患者的结局。针对从2015年到2017年NACSELD联盟肝病中心的602名住院患者，研究者使用代谢组学技术分析入院12小时内收集的患者血清和粪便样本。
在校正了MELD评分，血清白蛋白，血钠，白细胞计数的水平之后，研究者分析了30天未发展为ACLF患者、存活患者和死亡患者的差异代谢物。同时用随机森林分析确定了与结局相关的特定代谢物并且用曲线下面积（AUC）分析了这些代谢物和临床参数的关系。另外，研究者收集了同期收集的133例患者粪便样本中的微生物群检测，并分析了它们与血清代谢产物的关系。
在纳入最终分析的602名患者中，88人发展为ACLF（15%），43人在院死亡(7%)， 72人在30天内死亡(12%)。微生物源化合物(芳香族化合物、次生或硫酸盐胆汁酸、苯甲酸盐)和雌激素代谢物水平的升高，以及磷脂水平的降低，与ACLF的发展、住院患者30天的死亡有关，也与粪便微生物群有关。随机森林和逻辑回归分析显示了特异性微生物来源的代谢物的能够鉴别出30内发展为ACLF的患者、在院死亡的患者、30天内死亡的患者，AUC值分别为0.84、0.81、0.77。这些代谢物对用临床指标预测结局有辅助作用，与粪便样本中的微生物群的改变有关。
简评：肝硬化住院患者预后很差，容易发展为 ACLF或者死亡。对住院肝硬化患者结局的预测不仅对充分的预后判断至关重要，而且对确定危险因素以及可能的预防策略有重大意义。
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2020年慢加急肝性衰竭主题月评：
◆慢加急性肝衰竭主题月评—2月刊：肠道菌群与ACLF研究进展
◆慢加急性肝衰竭主题月评—3月刊：ACLF诊断标准统一的基本要素探讨
◆慢加急性肝衰竭主题月评—5月刊：肠道微生态在肝硬化门脉高压和肝衰竭疾病进展中的作用
◆慢加急性肝衰竭主题月评—6月刊: 中国队列（CATCH-LIFE）研究设计和入组患者基线资料
◆慢加急性肝衰竭主题月评—7月刊：HBV相关肝炎活化及病毒清除的免疫机制丨CATCH-LIFE成果介绍（2）
2019年慢加急肝性衰竭主题月评：
◆慢加急性肝衰竭主题月评—10月刊：ACLF患者高危人群的早期预警以及疾病诊断标准的思考
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（来源：《国际肝病》编辑部）
