2021年2月4～6日，由于新冠肺炎（COVID-19）疫情对于全球公共卫生形势的影响，第30届亚太肝病研究学会（APASL）年会以线上会议形式拉开大幕。慢性乙型肝炎病毒（HBV）和慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染仍是本届APASL大会的主要讨论领域。2月7日，19：00～20：30，“肝愈之道APASL特别直播——“超速圆桌”隆重播出，权威大咖作客直播间，第一时间分享解读肝病领域最新研究热点、治疗趋势，让与会者受益匪浅。
本次圆桌会特别邀请到南京大学医学院附属鼓楼医院吴超教授、吉林大学第一医院牛俊奇教授、首都医科大学附属北京地坛医院谢雯教授、复旦大学附属中山医院孙惠川教授和中南大学湘雅医院黄燕教授，与领域专家学者一起直击APASL2021，盘点慢性乙型肝炎（CHB）和慢性丙型肝炎两个领域的热点研究，把握临床诊疗趋势，分享和解读这些新进展对我国临床实践的指导意义。
吴超教授：结合肝纤维化新进展，谈2019慢乙肝指南适应证扩大
吴超教授首先分享其团队近期在乙型肝炎肝纤维化方面的临床研究结果。一项回顾性研究数据显示，显著肝纤维化（≥S2）的CHB患者中，85%的患者存在显著肝组织炎症（≥G2）；但无显著肝纤维化（<S22）的CHB患者中，也有44.8%的患者存在显著肝组织炎症。进一步分析结果显示，不论患者年龄大小，CHB患者肝组织炎症程度与ALT水平呈正相关。
但吴超教授也强调，转氨酶正常的患者除可能存在免疫耐受外，临床医生还应注意多种可能性。研究数据显示，高达28.7%的ALT正常且无明显肝纤维化（S0～S1）的CHB患者存在显著肝组织炎症，中等载量的HBV DNA（5～7 log10 IU/ml）及显著肝纤维化是这类人群肝脏显著炎症的危险因素，仍有必要进行肝组织病理学检查以明确肝组织炎症状态。
我国是一个乙型肝炎大国，但在实际中还有一些“灰区（GZ）” 乙型肝炎患者，即根据2018年AASLD乙型肝炎指南不能归为某一特定免疫状态分期的患者。这类患者的病理损伤和预后都是不可预料的，尚需要临床医生重点关注。吴超教授分享了关于“灰区”乙型肝炎患者的真实世界研究结果。
数据显示，在CHB总人群中，HBeAg阴性非活动期患者最常见（36.08%），27.78%的乙型肝炎患者处于“灰区”；“灰区”患者中，GZ-B（HBeAg阴性、ALT升高、HBV DNA≤2×103 IU/ml）患者最常见，但GZ-B（HBeAg阳性、ALT升高、HBV DNA≤2×104 IU/ml）患者肝纤维化程度更重。进一步分析HBeAg阴性“灰区”患者的肝脏病理损伤情况，结果显示显著肝纤维化和肝组织炎症的比例分别为61.4%和69.7%（图1）；AST和HBV DNA是这类患者显著肝纤维化的危险因素，而AST是显著肝脏炎症的危险因素。因此，吴超教授表示，AST和HBV DNA预测肝纤维化和肝脏炎症具有中等的准确性。
图1.HBeAg阴性“灰区”患者肝脏损伤情况
吴超教授指出，肝细胞癌（HCC）患者中不符合当前国际指南治疗指征的占比高，这提示应放宽治疗指征、扩大接受治疗人群以便使更多患者改善长期结局。为此，我国新版CHB指南已经扩大了治疗适应证，这也是近年来肝病领域学者努力探索的结果。
牛俊奇教授：乙型肝炎新药研发进展
APASL 2021公布了多个乙型肝炎新药的最新研究进展，有些可有效降低HBsAg，为实现乙型肝炎治愈带来希望。牛俊奇教授首先总结了乙型肝炎未来可能的治疗方案，包括有效抑制病毒复制的药物、病毒抗原抑制剂、免疫调节剂以及cccDNA抑制剂。由于目前cccDNA的检测和体内作用机制尚未阐明，还无法实现清除cccDNA的乙型肝炎完全治愈。现阶段乙型肝炎新药更多的进展集中在通过免疫调节来清除HBV感染的细胞，实现功能性治愈，现已有多种乙型肝炎免疫治疗药物进入临床试验（图2）。
图2.目前正在临床试验的乙型肝炎免疫治疗药物
●nGS-9688 (selgantolimod)
GS-9688是一种用于CHB治疗的选择性口服小分子TLR8激动剂。一项多中心、随机、双盲II期研究评估了该药物在已实现病毒学抑制的慢性HBV感染者中的有效性和安全性。研究结果显示GS-9688（每周口服一次）联合口服抗病毒药物（OAV）具有良好的安全性和耐受性，并显示出剂量依赖的药效学活性。
48随访数据显示，GS-9688治疗组患者的HBsAg水平持续下降；治疗组中IL-1RA、IL-12p40和IFN-γ呈现剂量依赖性增加，并且没有快速抗药反应（因持续服用同一种药物而产生）的发生；GS-9688治疗组5%患者实现HBsAg转阴，16%的HBeAg阳性患者经GS-9688治疗后实现转阴，而安慰剂组没有观察到HBsAg或HBeAg转阴。另一项研究显示，对于初治CHB患者，GS-9688+丙酚替诺福韦（TAF）可降低HBeAg、HBV RNA和HBcrAg，且总体用药耐受性好，安全性良好。
●nVIR-2218和ALG-000184
小干扰核糖核酸（siRNA）药物也是乙型肝炎新药研究热点。本届APASL发布了一项关于siRNA药物VIR-2218的随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量的Ⅰ期临床研究数据。结果显示，VIR-2218在健康人群中的安全性、耐受性、免疫原性、初步药代动力学和探索性疗效较好，但还需进一步评估药物在CHB患者的安全性和有效性。
ALG-000184是ALG-001075的前药，后者作为一款II型衣壳组装调节剂，可阻止HBV RNA衣壳化，诱导空衣壳产生，使循环中的HBV DNA和RNA减少。研究显示，健康人群中，单次口服最高500 mg ALG-000184是安全可耐受的，研究结果支持健康人群口服不同阶梯的ALG-000184，可进一步开展CHB患者的剂量研究。
牛俊奇教授表示，乙型肝炎功能性治愈新药GS-9688+OAV于24周、48周均取得较好结果，值得期待；靶向siRNA的新药VIR-2218以及II型衣壳组装调节剂（CAMs）新药ALG-000184均在健康人群中探索了药代动力学特性，并证实了安全性，期待下一步临床研究的结论。
谢雯教授：慢乙肝治疗前沿热点，聚焦亚裔人群的获益
III期临床试验108研究和110研究的五年数据显示，接受TAF治疗的患者维持高病毒学应答率和ALT复常率，从替诺福韦（TDF）转换为TAF后，ALT复常率增加，且5年耐药数为0；TDF转换成TAF后，改善TDF治疗对肾功能以及骨密度的不良影响。本届APASL大会进一步更新了该研究在亚裔人群中的亚组分析数据，结果显示东亚人群研究结果与全体人群研究数据一致。
东亚CHB患者接受TAF长期治疗或接受TDF转TAF治疗240周数据显示，TAF长期治疗组，以及TDF治疗2年或3年后转换至TAF治疗组，均保持高病毒抑制率以及ALT复常率；所有治疗均观察到HBeAg转阴和血清学转化，但HBsAg转阴率较低；TAF安全性和患者耐受均较好，表现在维持脂质和骨密度水平，改善肾功能等方面。
图3.108/110研究东亚人群亚组分析结果：TAF的病毒学抑制率高
临床实践显示，TDF虽然可强效抑制病毒复制，但仍存在安全性风险。本届APASL大会发布了一项关于TDF经治患者转换TAF后的亚裔人群获益情况的研究（4018研究）。96周结果显示，TAF长期治疗组或TDF转TAF治疗组均观察到高水平的病毒抑制率，TAF治疗均实现并维持了相似的高病毒学抑制率，且ALT正常患者比例均增加；TDF转换TAF，在亚裔CHB患者中是安全且耐受的，患者发生第3～4级严重不良事件的概率很小，TAF治疗后肾功能改善明显，肌酐清除率在48周增加，并持续到96周；转换为TAF后，TDF治疗期间出现的骨密度下降得到改善。
此外，真实世界研究带来了可喜进展。数据显示，接受长期恩替卡韦（ETV）治疗或其他核苷（酸）类似物（NAs）治疗的CHB患者转换至TAF治疗后，可维持高水平的病毒学抑制，同时改善肾功能。
孙惠川教授：应治尽治，抗病毒治疗显著改善HCC患者预后
全球疾病负担研究显示，目前肝癌已上升成为导致绝对生命年损失的第二大肿瘤，全球约44%的肝癌死亡患者由HBV和HCV所导致，而在东亚地区，这一比例更高达50%。HBV和HCV感染已是因肝癌而死亡患者的重要原发疾病。多项研究表明，直接抗病毒药物（DAA）治疗获得SVR可以显著改善丙型肝炎患者预后，降低患者全因死亡率和肝癌发生率；HCV感染及相关失代偿肝硬化患者、肝移植患者和行HCC根治术患者，通过治疗均可以显著改善长期预后。因此，最新丙型肝炎防治指南推荐所有HCV RNA阳性患者接受治疗。而索磷布韦/维帕他韦治疗可以简化治疗路径，在不同基因型/肝纤维化状态患者中均可实现高治愈率，并且可以医保报销。
此外，高HBV DNA水平及肝脏炎性反应可导致肝细胞坏死及残余肝细胞再生，从而诱发DNA突变及不稳定，最终导致较高的HCC复发率。因此，国内外指南均明确推荐，HBV相关HCC患者于根治性术前/术后应用NAs治疗。既往研究显示，与ETV相比，TDF可降低HBV相关HCC患者根治术后HCC复发风险，但研究尚具有局限性。
韩国Choi的大规模历史队列研究显示，在接受根治性肝切除术的HBV相关HCC患者中，与ETV相比，术后接受TDF治疗可显著降低HCC复发风险，并改善患者总体存活率。TAF相较于TDF，肝癌发生率可能更低。
图4.大规模历史队列研究结果
黄燕教授：从真实世界看中国经验，丙型肝炎消除从院内开始
在丙型肝炎治疗进展方面，黄燕教授首先分享了国内学者的单中心真实世界研究结果，该研究表明，以索磷布韦/维帕他韦±利巴韦林（SOF/VEL±RBV）治疗中国各常见基因型初治和经治代偿性肝硬化、失代偿性肝硬化和HCC的HCV感染者，均有较高的SVR12率，且耐受性和安全性良好。
本届APASL大会还发布了国际多中心HCV真实世界研究REAL-C的中国队列数据。该研究表明，在不同基因型的真实世界中国HCV感染者（包括GT3a/3b难治基因型患者）中，中国食品药品监督管理局批准的无干扰素DAA方案耐受性良好，治愈率高（总治愈率98.0%），且并可带来肝功能改善。此外，另一项来自我国台湾的大型真实世界研究（TACR）结果显示，含SOF的DAA方案的肾脏安全性良好。目前索磷布韦/维帕他韦、来迪派韦/索磷布韦等DAA方案均进入国内医保，将推进中国丙型肝炎消除进程。
图5.REAL-C研究（亚洲HCV真实世界研究-中国队列数据）总体疗效结果
关于丙型肝炎消除模式的探索从未停止。法国的一项调查数据显示，非肝病科医生主动开具HCV筛查的比例仅有25%，需要提高非肝病科医生的筛查意识。此外，HCV级联护理和院内转诊仍存在障碍，我国台湾采用了院内HCV反射检测、自动预约和召回策略（简称R.N.A.模式）。数据显示，该模式可提高HCV院内转诊和治疗的效率，并建立了一个良好模型，有助于提高HCV清除率，值得借鉴。国内也在探讨应用互联网（众包）技术，来进一步扩大筛查的范围，同时也将为转诊和治疗提供便捷。
总结
正如牛俊奇教授在会上提到的，各位专家分享和解读的国内外研究成果，充分体现了当前优化CHB患者治疗策略的必要性和简化丙型肝炎诊疗的必然性。相信随着各项真实世界研究的深入开展，我们离消除病毒型肝炎的目标将越来越近。
完
（来源：《国际肝病》编辑部）
