学术争鸣丨NUCs抗HBV治疗是否需要扩大适应证范围？

海军军医大学第一附属医院

万谟彬教授

扩大慢性乙型肝炎治疗适应证是当前的热点问题。2019版《中国慢性乙型肝炎防治指南》[1]在原有基础上扩大了抗病毒治疗的适应证范围。即：

●血清HBV DNA阳性的慢性HBV感染者，若其丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续异常[＞正常值上限(ULN)]且排除其他原因导致的ALT升高，则建议抗病毒治疗。这项建议突破了国际指南对治疗适应证的限制，同时提出了慢性乙型肝炎治疗适应证的新概念。

●存在肝硬化的客观依据，不论ALT和HBeAg状态，只要可检测到HBV DNA，均应进行积极的抗病毒治疗。对于失代偿期肝硬化者，若 HBV DNA检测不到但HBsAg阳性，建议抗病毒治疗。

●此外，血清HBV DNA阳性、ALT正常患者，如有以下情形之一，则疾病进展风险较大，建议抗病毒治疗：

☞肝组织学显示明显的肝脏炎症(≥G2)或纤维化(≥S2)；

☞ALT持续正常(每3个月检查1次，持续12个月)，但有肝硬化/肝癌家族史且年龄> 30岁；

☞ALT持续正常(每3个月检查1次，持续12个月)，无肝硬化/肝癌家族史但年龄> 30岁，建议行肝纤维化无创诊断技术检查或肝组织学检查，存在明显肝脏炎症或纤维化；

☞有HBV相关的肝外表现(肾小球肾炎、血管炎、结节性多动脉炎、周围神经病变等)。

在2019版指南基础上，仍应进一步扩大抗病毒治疗适应证

●存在病毒的ALT正常患者，其不等于免疫耐受，因此，对于非免疫耐受期(HBeAg阴性或中低水平HBV DNA)患者，尽管ALT正常，无论是否有家族史，应建议治疗。

●非活动性表面抗原携带患者，其不一定都是免疫控制，因此建议修改免疫控制期的定义，即用国际公认的方法仍然检测不出病毒者为免疫控制期。那么只要检出病毒，无论ALT是否升高和/或伴有纤维化，都应建议治疗；对于低水平HBsAg阳性者可用聚乙二醇干扰素进行治疗，争取临床治愈。

胡鹏教授

临床上是否需要进行抗病毒治疗要依据多种因素综合评估，包括血清HBV DNA、ALT水平和肝脏疾病严重程度，同时需结合年龄、家族史和伴随疾病等。此外，回顾经典的HBV感染自然史并就现有证据了解，HBV的治疗主要集中在免疫清除期和再活动期。基于此，2019版《中国慢性乙型肝炎防治指南》虽描述了扩大抗病毒治疗的适应证范围，但同时也明确作了严格的限定。

对于免疫耐受或乙肝病毒感染患者，治疗时应严格掌握适应证

综合临床中多项研究分析，在ALT持续正常的患者中，有一部分患者存在显著的肝脏炎症或纤维化，此外，年龄增长和HBeAg(+)可显著增加纤维化的发生风险。而对于HBeAg(+)慢性HBV感染者来说，其多数HBV DNA水平较高，疾病进展风险高。对此，临床上一系列研究证实可根据核苷类似物抗病毒治疗降低肝细胞癌(HCC)发生风险。但回顾REVEAL研究[2]发现，该研究纳入的患者年龄为30岁以上，且85%都是HBeAg(-)患者，见图1，那对于小于30岁、HBeAg(+)、ALT正常患者是否适合进行抗病毒治疗，它未来发生HCC的风险是否降低？这个无所依据。这是值得我们思考的，且需要进行进一步研究。

图1 REVEAL研究入组患者特征分析

(引自报告幻灯)

另一方面，如何定义或区分出免疫耐受期患者？这是非常关键的。根据相关研究[3]显示，大多免疫耐受期患者相对稳定，即肝纤维化通常进展缓慢。而在治疗方面，相关研究[4]显示患者对于免疫耐受期抗病毒治疗存在应答低的情况；但从韩国相关研究[5]来看，免疫耐受期患者累计HCC及死亡/肝移植发生率显著高于接受抗病毒治疗的免疫激活期患者，另一项韩国研究[6]显示，高病毒载量(＞106IU/mL)且ALT持续正常者并没有增加HCC风险，此时，需要真正关注的则不是免疫耐受期患者。因此，综合多项研究分析，对于免疫耐受患者，治疗时应该严格掌握适应证。

综上，针对NUCs抗HBV治疗是否需要进一步扩大适应证范围的话题，万教授和胡教授分别从正反方的角度给出了自己的观点。万教授指出，2019版指南中已有关于扩大抗病毒治疗的适应证范围的描述，此外，还需进一步扩大适应证治疗，包括对存在病毒的ALT正常但其不等于免疫耐受患者的治疗，及在非活动性表面抗原携带者中检出病毒的治疗。而胡教授则指出，2019版指南虽描述了扩大抗病毒治疗的适应证范围，但同时也进行了严格的限定。此外，对于免疫耐受或乙肝病毒感染的患者，治疗时应严格掌握适应证。