编者按
核苷（酸）类似物（NA）和干扰素是抗乙型肝炎病毒（HBV）的两大类药物，NA在快速降低病毒水平、使用便利等方面具有优势，但是需要长期应用。关于NA应用后如何实现停药是临床实践中真实存在的急切需求。小编注意到“中华医学会肝病学分会2016 年全国肝病学术年会”上，多篇投稿文章涉及了关于NA治疗慢性乙型肝炎（CHB）患者停药以及如何实现治疗终点的研究或讨论。那么究竟哪部分患者可能实现停药，又是基于什么样的机制，和需要达到怎样的治疗标准呢？让我们一起通过回顾循证医学的证据来一探究竟。
HBeAg血清学转换是HBeAg阳性慢乙肝的满意治疗终点
HBeAg阳性CHB患者获得HBeAg血清学转换，标志着机体内HBV被控制，发生肝病进展以及肝硬化和肝细胞肝癌的风险明显降低[1,2]。2012年欧洲肝脏研究学会（EASL）指南和2015年我国乙肝指南均将HBeAg阳性CHB患者在获得持续病毒抑制和生化学复常的基础上，实现HBeAg血清学转换作为满意的治疗终点。
“好大夫在线”对2011~2012年期间患者在线提出的有关CHB抗病毒治疗的22000条咨询问题进行整理分析，疗效和疗程相关问题接近30%。HBeAg阳性CHB患者应用NA治疗获得HBeAg血清学转换，是可以考虑NA停药的前提。我国乙肝指南建议：HBeAg阳性CHB患者应用NA治疗的总疗程至少4年，在达到HBV DNA低于检测下限、丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。
替比夫定治疗可获得较高的HBeAg血清学转换率
GLOBE研究表明，HBeAg阳性CHB患者应用替比夫定（LdT）治疗1年和2年时的HBeAg血清学转换率分别为22.5% 和29.6%，其中，ALT水平≥2倍正常值上限（ULN）者的HBeAg血清学转换率分别为26.6%和36%[3,4]。我国Ⅲ期多中心试验（015研究）结果显示：LdT治疗1年和2年时的HBeAg血清学转换率分别为25%和29%[5,6]。GLOBE研究和015研究中患者继续治疗至3年和4年时，HBeAg阳性患者的累积HBeAg血清学转换率分别达46%和53%[7,8]。
一项网络Meta分析对总共75项随机对照试验的数据进行分析表明[9]，NA初治的HBeAg阳性CHB患者应用LdT治疗，1年时的HBeAg血清学转换率显著高于拉米夫定（LAM）[OR：1.49（95% CI：1.10- 2.03）]、阿德福韦（ADV）[OR：1.99（95% CI：1.05-3.45）]和恩替卡韦（ETV）[OR：2.00（95% CI：1.44-2.82）]。
CHB患者的基线HBV DNA水平较低和ALT水平较高，是应用NA治疗后长期疗效较佳的预测因素。基线HBV DNA水平<9 log10 copies/mL（2×108 IU/mL）且ALT水平≥2 ULN的HBeAg阳性CHB患者应用LdT治疗，可获得更高的HBeAg血清学转换率[10]。
患者停用LdT后的HBeAg应答持久。有随访研究表明，HBeAg阳性CHB患者应用LdT治疗获得HBeAg血清学转换至少24周，且HBV DNA<5log10copies/mL，停药后82%的患者在研究的末次随访时可保持HBeAg血清学转换[4]。
据研究显示，患者年龄、巩固治疗时间和治疗结束时HBsAg水平等因素可以预测NA停药后的复发风险[11]。我国一项研究发现，应用LdT治疗HBeAg阳性CHB患者的血清HBsAg水平可以预测停药后的复发风险，治疗104周时HBsAg水平<2.0 log10 IU/mL，用于预测停药2年时持续应答（HBV检测不到、HBeAg血清学转换和ALT复常）的阳性预测值和阴性预测值分别达93%和100%，治疗24周时的HBsAg水平下降>0.8 log10 IU/mL和52周时的HBsAg水平下降>1.0 log10 IU/mL也可以预测停药后的持续应答[12]。
替比夫定可能具有免疫调节作用
HBeAg阳性CHB患者应用LdT治疗，可以获得较高的HBeAg血清学转换率，并且停药后疗效持久，除了因为LdT可以强效抑制HBV复制之外，还可能与LdT具有免疫调节作用有关。首先，CHB患者的Th1/Th2细胞失衡，HBV特异性Th1细胞功能受损。一项研究对12例HBeAg阳性CHB患者应用LdT治疗48周期间的Th1/Th2型细胞因子进行动态检测，治疗应答者的Th1型细胞因子水平明显升高，Th2型细胞因子降低[13]。
其次，CHB患者的外周血和肝内Treg细胞比例是增加的。一项研究对28例HBeAg阳性CHB患者应用LdT治疗96周期间的Treg/Th17细胞比例及其相关细胞因子水平进行动态检测[14]，结果显示LdT治疗后患者的Th17细胞比例及其相关细胞因子上调，Treg细胞及TGF-β水平下调，Treg/Th17细胞比例明显下降。因此，研究者认为LdT治疗第36周时的Treg/Th17细胞比例降低，可能是HBeAg血清学转换的独立预测因素。
此外有研究表明，血清IL-37水平与CHB患者的肝损伤有关，ALT水平升高者的血清IL-37水平显著较高，HBeAg阳性CHB患者应用LdT治疗，获得HBeAg血清学转阴者的血清IL-37水平明显下降[15]。
最后，有研究提示T淋巴细胞表面程序性死亡分子-1（PD-1）与其细胞免疫缺陷相关，是导致持续病毒感染的重要机制。我国一项研究表明，HBeAg阳性CHB患者应用LdT治疗后，HBV特异性T细胞的PD-1表达及转录显著下降，受损T细胞的功能得到恢复，且24周发生HBeAg血清学转换的患者中上述变化更为显著[16]。
总结
总之，在持久的病毒学抑制和生化学复常的基础上，HBeAg阳性CHB患者获得HBeAg血清学转换，是满意的治疗终点和考虑NA治疗停药的前提。而替比夫定应用于HBeAg阳性的基线优选人群（HBV DNA<109copies/mL且ALT≥2倍ULN）可获得较高的HBeAg血清学转换，为患者提供停药的可能。另外，有研究显示，替比夫定可能具有一定的免疫调节作用。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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