编者按
慢性乙型肝炎（CHB）患者可用的抗病毒治疗药物不断增多，国内外临床指南也顺应形势，纷纷将“强效低耐药药物”列为治疗首选方案，但随着慢乙肝患者呈现老龄化趋势，合并慢性疾病和存在骨肾风险的比例上升，有必要在首选方案中做进一步优选。丙酚替诺福韦（TAF）的抗病毒疗效已得到临床研究长期数据证实，其相对更低的骨肾安全性风险也支持在部分特殊患者人群中的应用，而随着原研版TAF（韦立得®）在2020年被纳入医保目录，治疗费用显著下降，更多患者能够用上工艺保证、品质出色、安全高效的原版好药。
经典传承，核心临床研究数据支持TAF长期使用的疗效与安全性
TAF已经在CHB患者抗病毒治疗的临床实战中久经考验，多项临床和真实世界研究的循证医学证据，则不断为TAF的地位添砖加瓦，奠定其指南抗病毒一线优选方案的地位[1,2]。例如2020年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，TAF两项核心临床研究——108 /110研究的5年随访数据更新，就为CHB患者长期服用TAF提供了重要的疗效和安全性证据[3]。
108/110两项研究均为国际多中心、双盲、随机对照临床试验，分析时共纳入1248名CHB患者。入组患者按2:1比例分入TAF组或TDF组，其中TDF组患者180例在第96周、202例在第144周后开放标签，换用TAF进行治疗，研究设计、患者分组、详细纳入标准及研究终点和定义情况如图1所示。
图1.108/110研究整体设计
在病毒学应答方面，入组HBeAg阳性患者的110研究治疗96周时，TAF组与TDF组患者的完全病毒学应答率相似，144周研究揭盲时仍可维持；入组HBeAg阴性患者的108研究96周即揭盲，在96周、144周时TAF组与TDF组完全病毒学应答率也相似（见图2）。
图2.108/110研究揭盲前的病毒学应答情况
而在ALT复常率（复常采用2018年AASLD标准，ULN: 男≤35 U/L，女≤25 U/L）方面，108/110两项研究治疗至144周时，TAF组患者的ALT复常率均显著高于TDF组，其中HBeAg阳性患者为64%对53%，HBeAg阴性患者为71%对59%（见图3）。
图3.108/110研究中TAF治疗组揭盲前ALT复常率显著更高
无论是原本使用TAF的患者，还是TDF治疗96周或144周后换用TAF的患者，在各自研究揭盲，进入开放标签TAF治疗阶段后，均维持相似的高病毒学抑制率，完全病毒学应答率高达93%，且TAF治疗5年的相关耐药发生率为0。换用TAF也维持了患者较高的ALT复常率，其中从TDF换用TAF的患者，ALT复常率至240周时也有所升高（见图4）。
图4.患者使用ALT治疗可维持较高的ALT复常率
骨肾安全性指标显示，一直使用TAF治疗的患者，估算肾小球滤过率（eGFRCG）降幅最小，TDF组患者换用TAF治疗后eGFRCG有所改善，且β2微球蛋白:尿肌酐比值（β2M:Cr）等近端肾小管标志物水平也得到改善（见图5）；而在骨安全性方面，TAF治疗组的髋关节和脊柱骨密度保持稳定，TDF组患者换用TAF后，TDF治疗期间出现的骨密度下降有所回升，这些数据都符合TAF骨肾安全性有所改善的药理学特点。
图5.TAF长期使用肾脏安全性好
108/110研究出色的有效性和安全性5年随访数据，支持了TAF在临床实践中的长期应用。而针对临床中可能存在的一些特殊CHB患者人群，如有肝功能、肾功能损伤的患者，丙酚替诺福韦同样也有针对性开展的临床II期4035研究数据，该研究的96周随访数据于不久前的2021年欧洲肝病学会（EASL）年会暨数字化国际肝脏大会（The Digital ILC）公布。
无论肝损伤还是肾损伤，CHB患者使用TAF抗病毒都安全高效
4035研究分为肾功能损伤（A部分）、肝功能损伤（B部分）两个队列，A部分共入组93例接受TDF或其他口服抗病毒药物治疗，已达病毒学抑制的经治CHB患者，其中78例为中重度肾损伤（eGFRCG: 15–<60 mL/min），15例为终末期肾病（eGFRCG <15 mL/min）且长期血透的患者，评价患者换用TAF 25mg QD治疗的安全性和耐受性，具体研究设计及关键纳入标准如图6所示。
图6.4035研究A部分设计及纳入标准
本次更新的研究96周数据则显示，存在中重度肾损伤或终末期肾病的患者，转换为TAF治疗后均维持较高的病毒学抑制率及ALT正常率（见图7，评价ALT正常率的2018年AASLD标准为ULN: 男≤35 U/L，女≤25 U/L），与2020年EASL年会公布的研究48周数据一致。
图7.TAF治疗96周时，肾功能损伤患者病毒学抑制率及ALT正常率均维持高水平
在骨肾安全性方面，中重度肾损伤患者肾小管标志物变化情况显示，换用TAF后视黄醇结合蛋白:尿肌酐（RBP:Cr）、β2M:Cr等标志物首先下降约50%，随后在治疗期内保持稳定（见图8）；血清磷酸盐、肌酐清除率、血清肌酐等肾功能指标则在96周内均保持稳定；全部93例患者换用TAF后，髋关节和脊柱骨密度保持稳定，且血液中骨代谢标志物减少[4]。
图8.中重度肾损伤患者肾小管标志物变化情况
4035研究的肝功能损伤部分（B部分），则入组31例接受TDF或其他口服抗病毒药物治疗已达病毒学抑制，但伴有肝功能损伤（CPT评分7–≤12，或既往CPT≥7且入组时≤12）的CHB患者，设计和主要终点仍与A部分相似，同样评价换用TAF的有效性和安全性。
更新的96周有效性和安全性数据显示，伴肝功能损伤的CHB患者换用TAF治疗后，仍维持很高的病毒学抑制率和较高的ALT正常率（见图9），肌酐清除率、血清肌酐等肾功能指标维持稳定，髋关节和脊柱骨密度同样保持稳定，体现较好的骨肾安全性[5]。
图9.4035研究肝功能损伤患者治疗96周疗效数据
随着CHB的治疗效果改善，患者人群开始呈现老龄化趋势，肝肾功能损伤已不再罕见，因此TAF等一线抗病毒药物需要在这些特殊人群中的应用证据，但目前仅有原研版TAF，即丙酚替诺福韦专门针对这一问题开展临床研究，而国产TAF仿制药仅需要通过一致性评价即可获批上市，与丙酚替诺福韦相比明显缺乏大样本、长期随访的权威数据和特殊人群相关研究。
丙酚替诺福韦在临床研究和实践中积累的疗效和安全性证据，还只是它优势的一部分，原研药物可靠工艺保证的出色品质，也同样有着重要的意义。
可靠工艺，保证原研药物出色质量
丙酚替诺福韦的首批临床批次于1999年生产，但首批成品药批次直到2011年生产，这一并不短暂的流程，也让药物合成和研发团队对药物成分和成品药有了深入的了解，积累了丰富的工艺知识和经验，从而保证了生产工艺的可靠、成品商品药和原料药的高质量。
以减少TAF杂质和降解为例，丙酚替诺福韦生产工艺中专门采取了多种措施，如开发了一种稳定的干法制粒工艺，限制水在药品生产过程中的使用，从而最大限度减少TAF在水中的暴露；使用薄膜包衣工艺，将TAF的水分吸收限制到最小化；使用经过设计以限制水分吸收的包装等。因此丙酚替诺福韦生产过程中从未发现杂质结果超标，TAF API标准中的规定杂质——TAF的D-丙氨酸酯非对映异构体含量，在丙酚替诺福韦中也是痕量（<0.05％）或未检出。
在每一批丙酚替诺福韦产品放行前，还有多重质控措施来确保药物质量，首先其配方组成和包装方式是专门设计的，通过最小化降解来最大化TAF的化学稳定性；在日常生产过程中也要进行大量测试，以确保产品质量合格，如在API生产过程中监控120多种不同的属性，API放行之前需要进行19项测试，成品生产/包装过程中需要进行17项测试，并且有具备确保充足可靠产品供应的网络体系，不同生产基地的成品药物质量高度一致。
图10.出色工艺保证丙酚替诺福韦的纯度极高、质量过硬
以上多重措施的保驾护航下，自商业上市以来丙酚替诺福韦从未有超标结果（OOS）的报告，也未有超趋势（OOT）的结果或批次被判为不合格，且每片药物之间的差异非常小，任意批次的最大差异是允许标准的1/3。同时丙酚替诺福韦也达到了药物设计中产品迅速释放的要求，在15分钟内至少95％的主药释放并溶解，能够强效直达、靶向肝脏、减少骨肾暴露。
丙酚替诺福韦出色的生产工艺，是国产TAF仿制药无法轻易模仿的，虽然这也让原研药物的制造成本上升，使价格相对较高，但随着2020年丙酚替诺福韦被纳入医保目录，其国家医保谈判价格仅为每瓶539.4元（30片），较纳入医保前的每瓶1180元下降了55%。CHB患者服用TAF的方式为每日一片，这意味着患者每日只需自付约18元的治疗费用。
以这样的治疗开支，使用疗效、安全性和药物品质均水平极高的原研药物韦立得®，无疑对我国CHB患者的长期治疗有着重要意义。坚持每日一片药、高效安全抗病毒，相信会有更多的CHB患者实现长期生存和高质量的生活。
（来源：《国际肝病》编辑部）
