中国慢性乙肝患者有何新特征？以往治疗有何忽略之处？现行情况下治疗应关注哪几点？本篇文章给你答案?
由于我国乙肝疫苗的覆盖率很高，目前乙型肝炎病毒（HBV）携带者已开始呈现老龄化趋势。近期美国已有研究[2]显示，老年乙肝患者肝脏和非肝脏并发症发生率较高，而我国关于这方面的数据则较为缺乏。除了警惕HBV本身可能带来的并发症外，由于罹患乙肝的患者需要接受长期甚至终身治疗，还需要评估抗病毒药物长期治疗的常见副作用，如肾脏并发症，但是目前关于接受抗病毒药物治疗的慢性乙型肝炎（CHB）患者早期肾损伤的数据很少。
新近发表的一篇横断面回顾性分析[1]填补了上述数据短缺，并为临床医生诊治CHB患者提出了一些新的观点和指导，值得学习。
该研究选择华东地区(具体为浙江省)作为研究区域，是因为浙江省的数据可以较好地反映全国HBV的感染状况。一是浙江省1992年及2006年慢性HBV携带率（分别为11.61%及8.79%）均高于全国平均水平，二是汉族在浙江省和全国都占主导地位。
研究结果及分析
01
HBV携带者有何新特征？
既往有观察性研究[3]利用我国传染病报告系统，分析2004-2014年HBV感染发病率变化趋势发现，我国55岁以上年龄段人群中HBV 感染率呈显著增加趋势（图1）。
图1.中国2004-2014年HBV感染发病率变化趋势
在本期介绍的这篇横断面分析中，患者的基线特征如何呢？从表1可以看到，60岁及以上老年患者仍然占了很大比重，多达15.56%。
02
患者并发症情况如何？
图2显示了不同年龄组CHB患者的糖尿病、高血压和肝硬化发病率。不难看出，糖尿病（R=0.123）、高血压（R=0.191）和肝硬化（R=0.303）的患病率与年龄呈线性相关（P<0.01），并随年龄增长而增加（P<0.001）。
图2.慢性乙型肝炎患者的合并症
03
患者抗病毒治疗情况怎么样？
了解了患者的基线人口统计学特征及其与并发症相关的关系后，我们再来看看患者的抗病毒治疗情况。
分析该组患者抗病毒治疗情况（图3）发现：
●CHB患者服用恩替卡韦(ETV)的比例最高(71.73%)，其次是富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF) (16.22%)
●同时22.16%的患者正在接受含有阿德福韦酯(ADV)或TDF的治疗
图3.CHB患者抗病毒治疗现状
再对患者中长期抗病毒治疗情况（表2）进行分析：在8309例慢性乙型肝炎患者中，抗病毒治疗的中位数为24.00(11.00-44.00)个月。与治疗≤24个月的患者相比，治疗>24个月的患者服用ETV的比例较高(75.76% vs. 67.93%；P<0.001)，而服用TDF的比例明显更低(8.25% vs. 23.74%；P<0.001)；此外，在治疗>24个月的患者中，33.34%有核苷酸类抗病毒药物暴露史（曾经或目前正在服用TDF或ADV）。使用过两种或两种以上抗病毒药物的患者在整个CHB人群中占到35.92%。
表2.CHB患者中长期抗病毒治疗情况
LAM：拉米夫定
04
哪些因素影响接受抗病毒治疗患者的肾功能？
抗病毒治疗是否会产生肾损害副作用，对患者的肾功能有何影响呢？该研究特别关注了患者的肾功能情况。
在所有CHB患者中，5332例有较完整的肾功能数据。在这部分患者中，慢性肾脏病(CKD)患者所占比例为11.37%(606/5332)，而有核苷酸类抗病毒药物暴露史的患者又占到CKD患者的34.65%(210/606)。其中，135例有ADV暴露史，中位治疗时间为61.00(37-84)个月；87例有TDF暴露史，中位治疗时间为12.00(6.00-24.25)个月。
表3总结了通过单因素和多因素分析确定的与CKD相关的因素。单因素及多因素分析均显示，ADV暴露史与CKD显著相关(P<0.001)。除ADV暴露史外，多因素分析还显示，年龄组(OR=2.387，P<0.001)、糖尿病(OR=1.486，P=0.025)、高血压(OR=2.557，P<0.001)、肝硬化(OR=1.295，P=0.008)也与CKD显著相关。
表3.CKD的单因素和多因素分析
在651例做了尿微量白蛋白检查的患者中，19.35%(126/651)的患者有微量白蛋白尿。多因素分析显示，慢性肾脏病(OR=5.212，P<0.001)、糖尿病(OR=2.908，P=0.002)、肝硬化(OR=2.089，P=0.001)和TDF暴露史(OR=2.066，P=0.004)与微量白蛋白尿显著相关。而CHB合并微量白蛋白尿患者的CKD发生率显著更高（P <0.001）。
讨论
该项真实世界研究反映了中国CHB患者的现状：CHB患者的中位年龄为46岁，近16%的患者年龄超过60岁，与我国既往两项研究[3,4]相比，CHB患者的年龄明显增大；此外，肝硬化和一些非肝脏并发症的发生率也随着年龄的增长而增加。
多数CHB患者服药史复杂，而既往用药史可能导致既存突变并导致耐药性，长期使用ADV和TDF也可能会导致肾脏损害；然而在临床监测中一般忽略肾功能，许多患者没有进行肾功能和尿液检测，只有8%的患者进行了尿微量白蛋白检测。
该研究中约11.4%的CHB患者面临CKD风险，这一比例高于普通人群；年龄、高血压、肝硬化和ADV暴露史是CKD的独立危险因素；此外，CHB、肝硬化和有ADV暴露史的患者患CKD的风险增加，这可能与肝硬化引起的肝肾综合征和一些核苷酸抗病毒药物对肾小管的毒性有关，从而导致继发性骨质疏松症和肾功能障碍；TDF暴露史似乎对肾功能没有影响，这可能与暴露时间有关，因为有ADV暴露史的患者往往接受了较长时间的抗病毒治疗。
结论
总而言之，中国的慢性乙型肝炎患者正在老龄化（因为中国乙肝疫苗的覆盖率很高），并发症的发生率也在增加；中国慢性乙型肝炎患者的治疗应考虑患者的年龄、既往用药史和肾损害情况。
参考文献：
1.Gu J, et al. Virol J. 2021 Jan 13;18(1):19.
2.Liu A, et al. Clin Transl Gastroenterol. 2018 Mar 14;9(3):141.
3.Liu Z, et al. J Viral Hepat. 2018 Dec;25(12):1543-1554.
4.Liang X, et al. Vaccine. 2009 Nov 5;27(47):6550-7.
