慢加急性肝衰竭主题月评—6月刊：ACLF-Sepsis早期诊断生物标志物- 大数跨境

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慢加急性肝衰竭主题月评—6月刊：ACLF-Sepsis早期诊断生物标志物

国际肝病

2021-06-30

导读：本期简要总结了目前脓毒症以及ACLF合并脓毒症诊断的生物标志物研究进展，介绍了Ch-CLIF-C对ACLF合并脓毒症诊断的研究结果，并对本月（2021.05.21～2021.06.20）PubMed上

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前言

“慢加急性肝衰竭（ACLF）主题月评”是中国慢（加急）性肝衰竭联盟受《国际肝病》编辑部邀请，制作的ACLF相关学术月评专栏。本专栏每月以ACLF某一特定领域为主题展开，旨在普及ACLF的概念及意义、帮助读者快速了解有关领域的进展。希望本专栏对无论是需要了解相关领域热点的肝病专家及研究人员，或是需要实用知识、活跃于临床一线的医务工作者，均能有所裨益。

本期简要总结了目前脓毒症以及ACLF合并脓毒症诊断的生物标志物研究进展，介绍了Ch-CLIF-C对ACLF合并脓毒症诊断的研究结果，并对本月（2021.05.21～2021.06.20）PubMed上更新的ACLF相关重要文献进行简评。

关于作者：

中国慢（加急）性肝衰竭联盟（Chinese Acute-on-chronic liver failure Consortium，Ch-CLIF-C）是由上海交通大学附属仁济医院消化内科李海教授牵头，由全国14家三甲医院感染科/肝病中心共同参与成立的肝病科研合作团队，致力于探索慢加急性肝衰竭（ACLF）的发病机制和制定基于高循证等级的乙型肝炎高流行区ACLF诊断标准。目前团队开展了全球已报道入组数最多的ACLF前瞻性多中心队列研究“CATCH LIFE”（Chinese AcuTe-on-CHronic LIver FailurE），包含2个大型队列（入组2600例的探索队列与入组1370例的验证队列）。

中南大学湘雅医院主任医师，博士生导师。曾在美国纽约大学医学院北岸医院急诊医学实验室从事脓毒症发病机制相关研究。现任中南大学湘雅医院传染病教研室主任，感染和重症亚专科主任，临床主要从事肝衰竭、不明原因发热、细菌和真菌等疑难感染性疾病的诊治。学术任职：中华医学会感染病学分会常务委员、中华医学会肝病学分会委员、湖南省医学会感染病学专业委员会主任委员，湖南省医学会肝病学分会副主任委员。主持国家自然科学基金课题2项和省级课题3项，参与5项国家自然科学基金课题、5项国家重大科技项目和多项省部级课题。获湖南省科技进步二等奖2项。已发表相关专业论文40余篇。参编医学专著8部。

中南大学湘雅医院感染病科博士研究生，目前临床研究主要为肝衰竭以及合并感染的诊治及预后研究。参与2项国家自然科学基金课题。以第一作者已发表SCI论文4篇，另有一篇正在返修中。

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主题述评

感染是慢加急性肝衰竭（ACLF）的常见诱因，感染及由此引起的脓毒症（spesis）可加重肝脏炎症、坏死及肝细胞再生障碍，使肝衰竭患者具有更高的病死率。目前缺乏高特异度和高敏感度的单一生物标志物快速识别脓毒症，而ACLF患者临床症状更为复杂，感染的早期表现不典型，部分脓毒症患者病情可能被掩盖，诊断ACLF-spesis（ACLF合并脓毒症）则更为困难。本文总结了目前脓毒症以及ACLF合并脓毒症诊断的生物标志物研究进展。

一、脓毒症诊断标志物

脓毒症是由潜在或已知感染等因素引起的全身炎症反应，进展后可出现感染性休克及多器官功能障碍而危及生命。许多生物标志物可用于脓毒症的早期诊断，如传统的生物标志物降钙素原（PCT）、白细胞6（IL-6）、血乳酸、C反应蛋白（CRP）等，但对于不同病因所致的脓毒症灵敏度和特异度存在较大差异，往往需要联合各种标志物结合临床病情以及器官功能衰竭评分、早期预警评分等进行判断。如何得到可靠的高特异度和高敏感度的单一生物诊断标志物，快速识别脓毒症，仍然是一个难题。

近年来的研究发现一些新型生物标志物，如可溶性髓样细胞触发受体-1（sTREM-1）、可溶性白细胞分化抗原14亚型（sCD14-ST/Presepsin）、可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）、肝素结合蛋白（HBP）、富组氨酸糖蛋白（HRG），睾丸蛋白聚糖-1（Testican-1），microRNA-146a，microRNA-223等在脓毒症患者中明显增高，有可能成为判断脓毒症及评估脓毒症严重程度的生物候选标志物。而几种生物标志物的联合可进一步提高识别脓毒症的准确性。

二、ACLF-sepsis诊断研究进展

ACLF是指在慢性肝病基础上出现的急性肝功能恶化，伴随器官衰竭以及高短期病死率的复杂临床综合征。ACLF容易继发感染，导致脓毒症的发生，同时感染也是影响其预后的重要因素。因此早期识别ACLF-sepsis，及时启动适当的抗菌治疗，对改善该类患者的预后至关重要。目前关于新型生物标志物在ACLF合并感染中的诊断研究甚少，仍以传统的WBC、PCT和CRP为主。

湘雅医院黄燕教授进行了一项关于ACLF-sepsis早期诊断的多中心研究。收集了来自于中南大学湘雅医院、上海交通大学医学院附属仁济医院、上海公共卫生临床中心、华中科技大学同济医学院附属协和医院等共计10家医院符合亚太肝病协会（APASL）标准的ACLF及脓毒症3.0标准的病例共94例，以无感染的ACLF作对照。检测入院第一天的presepsin和sTREM-1，以及白细胞计数、CRP、PCT、肝功能、肾功能、电解质、凝血功能等指标。根据患者入院24h内临床资料进行序贯器官衰竭估计评分（SOFA）及慢性肝衰竭器官衰竭估计评分（CLIF-SOFA）。

研究发现：presepsin和sTREM-1在ACLF-spesis组明显高于单纯的ACLF组（分别为508.5 pg/ml vs 284 pg/ml，723.5 pg/ml vs 302.3 pg/ml）。Presepsin及sTREM-1对于ACLF合并sepsis诊断的AUC均大于WBC、PCT和CRP，当presepsin以404.5pg/ml为临界点时，其诊断ACLF-Spesis的灵敏度高达96.8%，presepsin与CLIF-SOFA联合时可将spesis的诊断AUC提升至0.913（表1）。同CLIF-SOFA一样，presepsin和sTREM-1也是判断ACLF患者预后的独立危险因素。

未来需在更大样本量的临床研究中进一步验证presepsin和sTREM-1的临床诊断价值。

表1.各指标判断预后的曲线下面积

参考文献：（可上下滑动查看）

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3. Cai R, Li H, Tao Z. Heparin-binding protein and procalcitonin in the diagnosis of pathogens causing community-acquired pneumonia in adult patients: a retrospective study. PeerJ. 2021; 9: e11056.

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5. Shozushima T, Takahashi G,Matsumoto N, et al. Usefulness of presepsin (sCD14-ST) measurements as a marker for the diagnosis and severity of sepsis that satisfied diagnostic criteria of systemic inflammatory response syndrome. J Infect Chemother. 2017; 17(6): 764-9.

6. Cao C, Gu J, Zhang J. Soluble triggering receptor expressed on myeloid cell-1(sTREM-1): a potential biomarker for the diagnoses of infectious diseases. Front Med. 2017; 11(2): 169-77.

7. Arroyo V, Jalan R. Acute-on-Chronic Liver Failure: Definition, Diagnosis, and Clinical Characteristics. Semin Liver Dis. 2016; 36(2): 109-16.

8. Zhai XR, Tong JJ, Wang HM, et al. Infection deteriorating hepatitis B virus related acute-on-chronic liver failure: a retrospective cohort study. BMC Gastroenterol. 2020; 20(1): 320.

9. Mücke MM, Rumyantseva T, Mücke VT, et al. Bacterial infection-triggered acute-on-chronic liver failure is associated with increased mortality. Liver Int. 2018; 38(4): 645-653.

10. Chen J, Huang ZB, Li H, et al. Early Diagnostic Biomarkers of Sepsis for Patients with Acute-on-Chronic Liver Failure: A Multicenter Study. Infect Dis Ther. 2021; 10(1): 281-90.

近1月ACLF的研究统计及简评

2021.05.21～2021.06.20在PubMed上共更新ACLF相关文献共16篇，涉及总论与流行病学、诊断、治疗、预测与预后，具体如下图所示：

图1.2021.5.21～2021.6.20于PubMed上检索到的ACLF相关文章分布

Li J, Liang X, You S, et al. Development and validation of a new prognostic score for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure. J Hepatol. 2021 Jun 3; S0168-8278(21)00399-8. doi: 10.1016/j.jhep.2021.05.026. (IF=20.582) （预测及预后）

简述：HBV-ACLF短期死亡率高，早期预后评估对降低其死亡率具有重要的意义。该研究旨在建立一种新的简化的预后评分方法准确预测HBV-ACLF患者的预后。

研究共纳入了符合COSSH-ACLF标准的HBV-ACLF患者954例，结果显示国际标准比值（INR）、肝性脑病评分（HE score）、中性粒细胞（N）、总胆红素（TBIL）、血清尿素（Urea）及年龄（Age）与28天死亡率显著相关，并通过这6个预测因素建立了新的预后评分：COSSH-ACLF II score =1.649×ln(INR)+0.457×(HE score)+0.425×ln(N)+0.396×ln(TBIL)+0.576×ln(Urea)+0.033×(Age)。

28天及90天死亡率新评分的C指数（0.826/0.809）显著高于COSSH-ACLFs、CLIF-C ACLFs、MELDs和MELD-Nas（P<0.05）。新评分预测28天死亡的误差率显著低于上述评分。此外，与其他四个评分相比，新评分的概率密度函数评估和风险分层也显示出最高的死亡率预测值。同时，该研究进行了外部队列进一步验证了这些结果。

简评：该研究基于前瞻性多中心队列为HBV-ACLF患者建立了一个新的简化的预后评分（COSSH-ACLF IIs），与其他四种通用预后评分（COSSH-ACLF、CLIF-C ACLF、MELD 和 MELD-Nas）相比，新评分提高了对HBV-ACLF患者预后评估的准确性和敏感性，为HBV-ACLF患者早期预后评估以降低其死亡率提供重要的参考。但是新的预后评分仍需要更多的临床数据进一步验证，且新的预后评分对优先考虑肝移植的HBV-ACLF患者的临床实用性需进一步评估。

Li F, Thuluvath PJ. EASL-CLIF criteria perform better than NACSELD to diagnose and prognosticate ACLF. J Hepatol. 2021 Jun 5;S0168-8278(21)00356-1. doi: 10.1016/j.jhep.2021.05.033. (IF=20.582)（诊断）

简述：目前对于ACLF的最佳定义尚未达成共识。该研究通过分析2016年1月11日至2020年8月31日器官共享联合网络（UNOS）中的数据，比较了由欧洲肝病研究协会-慢性肝衰竭联盟（EASL-CLIF）和北美肝衰竭研究联盟（NACSELD）标准诊断的ACLF患者的患病率、30天全因死亡率和30天无移植死亡率。

结果显示EASL-CLIF标准和NACSELD标准诊断的ACLF患者的患病率和30天死亡率存在明显不一致。EASL-CLIF ACLF 1～3级的患者中只有15.3%符合NACSELD-ACLF。AUROC预测ACLF的30天全因死亡率和30天无移植死亡率中，EASL-CLIF标准明显高于NACSELD标准（0.8 vs. 0.6）。研究结果表明EASL-CLIF标准对识别ACLF的敏感性更好，并能更好地预测全因死亡率和短期死亡率。

简评：该研究表明EASL-CLIF和NACSELD标准可识别具有不同严重程度的ACLF患者群体，以及两个标准分析的30天全因死亡率和无移植死亡率具有显著差异。在EASL-CLIF和NACSELD标准之间，EASL-CLIF似乎更显优越。ACLF的概念仍在发展中，在广泛应用和接受这些用于预后和器官评估的标准之前，必须对ACLF定义进行批判性评估。

Li J, Hu C, Chen Y, Zhang R, et al. Short-term and long-term safety and efficacy of tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil fumarate and entecavir treatment of acute-on-chronic liver failure associated with hepatitis B. BMC Infect Dis. 2021 Jun 14;21(1):567.doi: 10.1186/s12879-021-06237-x. (IF=2.686) （治疗）

简述：目前关于核苷（酸）类似物（NA）治疗HBV-ACLF的有效性和安全性的证据有限。该研究旨在评估丙酚替诺福韦（TAF）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和恩替卡韦（ETV）在HBV-ACLF患者中的疗效及安全性。研究共招募了40名HBV-ACLF患者，分为TAF组（10例，25 mg/d）、TDF组（10例，300 mg/d）和ETV组（20例，0.5 mg/d）。随访观察主要终点为第12周和第48周的总生存期，次要终点为病毒学应答和生化应答。

结果发现在第48周时，三组患者在未进行肝移植的情况下存活率无明显差异（P=0.251）。治疗4周后，三组HBV DNA水平呈平行降低，在第4周时三组表现出相似的生化应答，TAF在降低总胆红素、维持白蛋白和胆固醇水平方面具有一定的优势。三组治疗均具有良好的耐受性，无严重的药物相关不良事件。尽管TDF组患者在短期治疗中出现血清尿素、肌酐、胱抑素C升高和eGFR下降，但三组间无明显差异，且在第48周时三组均无肾脏不良事件发生。研究表明TAF、TDF和ETV在HBV-ACLF的短期和长期治疗中具有相似的疗效和安全性。

简评：该研究首次报道了TAF在HBV-ACLF的短期和长期治疗中显示出与TDF和ETV相似的疗效和安全性，为HBV-ACLF的抗病毒治疗选择提供了新的证据。但该研究是一项观察性的研究，且样本量小，需要大型多中心前瞻性研究来进一步验证。