慢加急性肝衰竭主题月评—10月刊：CATCH-LIFE研究中急性肝损伤的概念及意义- 大数跨境

首页

慢加急性肝衰竭主题月评—10月刊：CATCH-LIFE研究中急性肝损伤的概念及意义

国际肝病

2021-10-30

导读：本期月评主要介绍了CATCH-LIFE研究中急性肝损伤（Acute Liver Injury, ALI）概念的定义、引入及其相关人群的临床特征，重点描述了CATCH-LIFE研究中肝硬化伴ALI人群的

点上方蓝字“国际肝病”关注我们，

然后点右上角“…”菜单，选择“设为星标”

前言

“慢加急性肝衰竭（ACLF）主题月评”是中国慢（加急）性肝衰竭联盟受《国际肝病》编辑部邀请，制作的ACLF相关学术月评专栏。本专栏每月以ACLF某一特定领域为主题展开，旨在普及ACLF的概念及意义、帮助读者快速了解有关领域的进展。希望本专栏对无论是需要了解相关领域热点的肝病专家及研究人员，或是需要实用知识、活跃于临床一线的医务工作者，均能有所裨益。

本期月评主要介绍了CATCH-LIFE研究中急性肝损伤（Acute Liver Injury，ALI）概念的定义、引入及其相关人群的临床特征，重点描述了CATCH-LIFE研究中肝硬化伴ALI人群的特征和短期预后。最后，对本月（2021.9.21~2021.10.20）PUBMED上更新的ACLF相关重要文献进行简评。

关于作者：

中国慢（加急）性肝衰竭联盟（Chinese Acute-on-chronic liver failure Consortium，Ch-CLIF-C）是由上海交通大学附属仁济医院消化内科李海教授牵头，由全国14家三甲医院感染科/肝病中心共同参与成立的肝病科研合作团队，致力于探索慢加急性肝衰竭（ACLF）的发病机制和制定基于高循证等级的乙型肝炎高流行区ACLF诊断标准。目前团队开展了全球已报道入组数最多的ACLF前瞻性多中心队列研究“CATCH LIFE”（Chinese AcuTe-on-CHronic LIver FailurE），包含2个大型队列（入组2600例的探索队列与入组1370例的验证队列）。

医学博士、法国Fondation Jean Dausset CEPH生物信息学博士后，硕士生导师。原山东大学第二医院副主任医师，现天津市第二人民医院肝病科主任，中华医学会肝脏病学分会第六届、第七届青年委员，山东省医学会传染病学分会青委会副主任委员，主要从事病毒性肝病的临床和应用基础研究，以及医学基因组学研究。在国内外专业期刊上发表论文20余篇，其中在Gut、Bioinformatics等SCI收录的国际肝病学及生物信息学领域权威杂志上发表SCI论文10余篇。主持或参与国家自然基金面上项目、科技部重大研发项目、“十二五”、“十三五”重大专项等课题多项，作为参与人获教育部科技进步二等奖，山东省医学进步奖二等奖。

→

主题述评

ACLF是在慢性肝病基础上以短期高病死率为特征的临床综合征。十余年来，不同地区的肝病学术组织提出了各自的ACLF标准，其所依据的临床研究的纳入标准有所不同[1]。纳入研究人群的差异反映了所代表的总体样本的特征，并会显著影响研究结果，进而影响相关ACLF定义标准。

中国慢（加急）性肝衰竭联盟开展CATCH-LIFE研究的总体目标，是满足我国作为一个肝病大国在应对重症肝病死亡方面的两个重要临床需求: ①建立一个由中国临床证据支持的慢性肝病急性加重患者分层诊疗体系；②通过高质量中国证据制订适合HBV高流行区的ACLF诊断标准[2,3]。为此目标，联盟在借鉴了CANONIC研究和其他研究的纳入标准的基础上，建立了多中心前瞻性研究队列，适当放宽了入组标准以纳入更多慢性肝病患者，为早诊断和分层诊疗提供数据支持。同时，CATCH-LIFE研究结合HBV相关慢性肝病的特点，提出了ALI的概念。

CATCH-LIFE研究对于急性肝损伤的定义

CATCH-LIFE 研究中对于ALI的定义如下：入组前1周内发生如下生化学异常：谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST） > 3倍正常值上限（ULN），或总胆红素>2ULN。ALI的概念具有时效性，即生化学异常发生在入组前1周内，持续的生化学异常，即使水平较高，也不能被认为是ALI。此外，ALI既可以发生在肝硬化基础上，也可以发生在非肝硬化慢性肝病基础上。

经典的肝硬化急性失代偿（Acute Decompensation，AD）定义为肝硬化患者1月内出现至少1项如下并发症：腹水、肝性脑病、消化道出血或细菌感染。这一定义被经典的CANONIC研究采用作为入组标准[4]，其后中国重型乙型肝炎研究协作组（COSSH）队列研究也将AD作为肝硬化人群的入组标准[5]。

与AD定义相比，ALI定义缺乏既往研究结果的支持。CATCH-LIFE研究将ALI作为入组标准之一，主要基于以下两点原因：① 在临床实践中，慢性肝病伴ALI是慢性肝病患者住院的重要原因。② 慢性肝病伴ALI的人群，比慢性肝病伴严重肝损伤（Severe Liver Injury，总胆红素≥5ULN且INR≥1.5）人群更大，所处疾病阶段更早，有利于达到疾病早诊断、早分层诊疗的研究目的。

下图（图1）清晰地说明了 CATCH-LIFE研究纳入人群与既往的CANONIC研究、COSSH研究纳入人群的不同。CANNOIC研究纳入的是肝硬化伴AD人群，COSSH在此基础上纳入了非肝硬化伴严重肝损伤（SLI）人群，CATCH-LIFE研究在COSSH研究基础上纳入了肝硬化仅伴ALI人群和非肝硬化伴ALI人群（无SLI）。

图1.各ACLF相关队列研究纳入标准示意图

CATCH-LIFE研究中伴ALI相关人群的特征

将CATCH-LIFE研究入组人群根据肝硬化及ALI或AD进行分组，如图2所示，CATCH-LIFE研究纳入人群中包含了符合CANONIC研究入组条件及COSSH入组条件的人群。此外CATCH-LIFE队列中特有的人群有两组：分别为非肝硬化伴ALI（无SLI）人群和肝硬化仅伴ALI人群（见图2）。90天的随访结果表明，这两组短期预后相差巨大。非肝硬化伴ALI（无SLI）人群90天不良结局（病死或接受肝移植）仅有1%左右，短期预后良好。而肝硬化仅伴ALI人群90天的不良结局率高达15%以上。亚组分析发现，肝硬化仅伴ALI人群与肝硬化仅伴AD人群短期不良结局相似（均超过了15%），两组的短期不良结局发生率差异并无统计学意义。

图2.CATCH-LIFE研究入组人群分布示意图

肝硬化仅伴AD和肝硬化仅伴ALI两组人群的临床特征差异如图3所示。与肝硬化仅伴AD人群相比，肝硬化仅伴ALI人群具有较高ALT、AST、TB及血细胞计数，HBV相关指标也略高，因此具有显著不同的临床特征。相比于肝硬化伴AD患者，这类患者通常处于肝硬化的更早阶段，肝脏储备功能更好，为临床实践中采取干预措施改善预后提供了更为充足的“窗口期”。90天随访后两组相似的不良结局发生率，提示肝硬化仅伴ALI人群与肝硬化伴AD人群一样需要仔细评估病情进展风险、进行合理分层、密切观察病情进展，对此类患者进行及时的治疗干预将减少ACLF的发生，从而提高慢性肝病的总体生存率。

图3.肝硬化仅伴AD和肝硬化仅伴ALI人群临床特征示意图

总之，CATCH-LIFE研究提出慢性肝病ALI的概念并将其作为入组条件之一，扩大了ACLF相关队列研究人群，对早诊断、分级诊疗提供了更为充足的临床数据。初步分析结果提示该概念有助于识别出具有短期不良预后的额外肝硬化患者，通过风险分层、早诊断、及干预治疗，有助于改善慢性肝病患者总体预后。

参考文献：（可上下滑动查看）

1.Arroyo V, Longo DL, Moreau R, et al. Acute-on-Chronic Liver Failure. New England Journal of Medicine, 2020, 382(22): 2137-2145.

2.Gu WY, Xu BY, Zheng X, et al. Acute-on-Chronic Liver Failure in China: Rationale for Developing a Patient Registry and Baseline Characteristics. American journal of epidemiology, 2018, 187(9): 1829-1839.

3.Qiao L, Wang X, Deng G, et al. Cohort profile: a multicentre prospective validation cohort of the Chinese Acute-on-Chronic Liver Failure (CATCH-LIFE) study. BMJ open, 2021, 11(1): e037793.

4.Moreau R, Jalan R, Gines P, et al. Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis. Gastroenterology, 2013, 144(7): 1426-1437, 37. e1-9.

5.Wu T, Li J, Shao L, et al. Development of diagnostic criteria and a prognostic score for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure. Gut, 2018, 67(12): 2181-2191.

近1月ACLF的研究统计及简评

2021.09.21~2021.10.20在Pubmed上共在线发表关于ACLF相关文献共14篇，中科院1区杂志未发表相关文章，文章涉及定义、发病机制、预后、治疗，其中治疗和预后占比较大，具体分布见图4。

图4.2021.09.21~2021.10.20 Pubmed ACLF各领域发表文献数

Sun S, Xu B, Tan W, et al. Testosterone and Estradiol as Novel Prognostic Indicators for HBV-Related Acute-on-Chronic Liver Failure. Front Med, 2021, 8: 729030. (IF=5.092)

简述：本文探讨了睾酮和雌二醇对HBV-ACLF发生及预后的影响。研究纳入了300名慢性乙型肝炎（CHB）患者的前瞻性队列，其中 108 名在入院时被诊断为 HBV-ACLF，20 名在住院期间发展为 HBV-ACLF。结果发现HBV-ACLF组基线雌二醇水平显著高于非ACLF组，而睾酮水平低于非ACLF组。随着器官衰竭个数的增加，雌二醇水平升高而睾酮水平降低。睾酮可以预测 HBV-ACLF 的短期死亡率（AUC = 0.726），而雌二醇可预测住院期间ACLF的发生（AUC = 0.695）。包含睾酮的新型预后模型（TATIM 模型）在有或没有肝硬化的 HBV-ACLF 队列中均具有相当的预测效率。

简评：该研究提示睾酮和雌二醇水平作为血清标志物预测HBV-ACLF短期预后和预测ACLF发生。两者均属于性激素，该结果对ACLF的可能发病机制研究有新的启发，有待更大样本的队列及相关组学研究证实。

Wong F, Reddy KR, Tandon P, et al. The Prediction of in-Hospital Mortality in Decompensated Cirrhosis with Acute-on-Chronic Liver Failure. Liver Transpl, 2021. (IF=5.790)

简述：该研究是北美多中心前瞻性研究，目的是比较 EASL-CLIF 与 NACSELD 评分系统在预测失代偿性肝硬化入院患者院内死亡的能力。

该研究入组了1031例失代偿期肝硬化患者（年龄：57±11岁；Child-Pugh评分：10±2；MELD评分：20±8）。使用EASL-CLIF定义的肾衰竭患病率（28% vs. 9%）更高，但脑、循环和呼吸衰竭的患病率相似。包括年龄、入院白细胞计数和MELD评分在内的基线参数较好地预测了院内死亡率（AUC 0.76）。在基线参数上增加器官衰竭数量无法提高基线参数对院内死亡率的预测能力，但增加NACSELD ACLF可以提高预测能力（P=0.05）。在预测 30 天或 90 天结局方面，这两个系统都不优于基线参数。

简评：该文章在北美失代偿肝硬化队列中比较了NACSELD ACLF 与EASL-CLIF ACLF评分，发现两者都能较好地预测失代偿肝硬化患者的住院死亡率。但是两者对30天或90天结局的的预测能力并不理想。根据入院基线特征预测短期预后并据此进行分层诊疗，也是CATCH-LIFE研究的主要目的之一。

Choudhury A, Vijayaraghavan R, Maiwall R, et al. 'First week' is the crucial period for deciding living donor liver transplantation in patients with acute-on-chronic liver failure. Hepatol Int, 2021. (IF=6.041)

简述：这是来自亚太地区一项多中心ACLF队列研究。目的是评估ACLF患者中行活体供体肝移植（LDLT）的资格和时机。该研究对1021名患者入院时的严重程度和器官衰竭进行了分析，以确定其移植资格有或没有移植的 28 天存活率。ACLF队列中55% 的人愿意接受LT，但其中 63% 的人因败血症或器官衰竭而无LT适应证。入院第4天，适合LT的比例从37%提高到63.7%。LT延迟多达7天导致多器官衰竭发生率较高（P < 0.01），占第一周死亡率的 23% 和28天全因死亡率的55%。在匹配的队列分析中，LT的精算存活率（n = 41）和没有移植的条件存活率（n = 191）具有可比性。比较曲线显示超过7天两组生存率开始分化（P < 0.01）。

简评：该队列研究了ACLF患者行活体供体肝移植的时机，提示ACLF患者需要在住院第一周内进行风险分层。提高存活率的移植窗口为入院第一周。

Goosmann L, Buchholz A, Bangert K, et al. Liver transplantation for acute-on-chronic liver failure predicts post-transplant mortality and impaired long-term quality of life. Liver Int, 2021, 41(3): 574-584. (IF=5.822)

简述：该研究的目的是评估 ACLF 对 LT 后存活率和长期移植物功能、发病率和生活质量（QoL）的影响。研究回顾性分析了 2009 年 1 月至 2014 年 12 月在单一机构接受 LT 的所有肝硬化患者。中位随访时间为 8.7 年。在 250 名 LT 受者中，98名在LT前符合 EASL-CLIF ACLF 。ACLF与 LT 后生存率降低相关，并取决于 LT 前的 ACLF 严重程度，主要是通过 LT 后早期和晚期的感染推断。在 ACLF 患者中，CLIFc-OFs在预测 LT 后死亡率方面优于 MELD 评分。长期随访显示 ACLF-LT 和非 ACLF-LT 幸存者的移植物功能和合并症负担相当。ACLF-LT 患者报告健康和生活质量显著受损，尤其是在焦虑/抑郁以及身心健康方面。

简评：该研究聚焦移植前ACLF状态对预测 LT 后存活率和生活质量的影响。ACLF-LT患者移植后生存率较低，生活质量也极低，值得在后续患者护理期间加以考虑。