肝愈之道——聚焦AASLD热点学术进展，看慢乙肝治疗的“中国力量”- 大数跨境

国际肝病

2021-11-25

导读：慢性乙型肝炎（CHB）等病毒性肝炎作为患者群体最多、对人类健康威胁最大的肝脏疾病之一。

编者按：第72届美国肝病研究学会（AASLD）年会于2021年11月12日至15日以虚拟数字会议的形式召开，这也是2021年肝病学领域的年度压轴盛会。作为患者群体最多、对人类健康威胁最大的肝脏疾病之一，慢性乙型肝炎（CHB）等病毒性肝炎仍是会议关注焦点，而特别值得一提的是，本次AASLD年会的CHB相关学术分享有许多来自中国中青年学者，让我们看到了CHB治疗的“中国力量”正在不断加速崛起。

为了近距离感受“新势力”的学术风采，《国际肝病》在AASLD年会期间策划并组织了以“AASLD超速圆桌会·见证中国年轻力量的崛起”为主题的学术直播活动，本次直播邀请到重庆医科大学附属第二医院胡鹏教授主持会议，同时邀请到南京大学医学院附属鼓楼医院黄睿教授、天津市第二人民医院陈鹏教授、首都医科大学附属北京佑安医院李磊教授、青岛大学附属医院饶伟教授，以及郑州大学第一附属医院曾庆磊教授，分别带来精彩的报告分享。现将本次圆桌会的学术报告精华内容整理如下，供各位读者学习参考。

重视ALT正常、HBV DNA阳性CHB患者的肝组织炎症

南京大学医学院附属鼓楼医院黄睿教授介绍了其团队在本次AASLD发表的一项对ALT正常、HBV DNA阳性CHB患者的肝组织炎症分布回顾性分析^[1]，共纳入2个中心581例CHB患者活检样本，评价显著肝组织炎症比例以及患者HBV DNA水平等因素的影响，研究设计具体如图1所示。

图1.对ALT正常、HBV DNA阳性亚洲CHB患者的肝组织炎症回顾性分析的设计

研究显示，肝脏纤维化越严重、ALT水平越高，患者肝组织炎症越严重，其中肝硬化患者大部分存在严重肝组织炎症，即使ALT<正常参考值上限（ULN）的患者，存在中-重度肝组织炎症的比例也超过80%；但ALT正常、无显著肝纤维化的HBV DNA阳性患者中，同样有28.7%存在显著肝组织炎症（Scheuer评分G≥2，见图2），可能需积极抗病毒治疗。

图2.ALT水平、肝纤维化水平与HBV DNA阳性CHB患者肝组织炎症的关系

不同HBeAg状态的患者，肝组织炎症均随纤维化程度加重而加重；而在相同纤维化程度的CHB患者中，肝组织炎症程度随ALT水平升高而加重（见图3），但不论患者HBeAg状态如何，年龄≥40岁或<40岁，均有约30%无显著纤维化、ALT水平正常的患者存在显著肝组织炎症，是临床应高度关注的人群。

图3.不同HBeAg状态与HBV DNA阳性CHB患者肝组织炎症的关系

不同HBV DNA载量的CHB患者，肝组织炎症程度的分布也有不同，中等水平HBV DNA（5-7 log10 IU/mL）患者显著肝组织炎症程度最高；而在同等HBV DNA水平下，ALT水平越高，患者肝组织炎症越重（见图4）。

图4.不同HBV DNA载量的CHB患者肝组织炎症程度分布

多因素分析显示，中等水平HBV DNA是ALT正常、无显著肝纤维化下，HBV DNA阳性CHB患者显著肝组织炎症的主要风险因素（调整后OR: 13.161，95% CI：1.026-168.889，P=0.048），对此类患者必要时应行穿刺评估炎症，积极进行抗病毒治疗。

TAF在初治及合并NAFLD的CHB人群中应用状况

天津市第二人民医院陈鹏教授也分享了所在团队在本届AASLD年会上发表的两项真实世界研究，分别是应用2019年我国《慢性乙型肝炎防治指南》推荐的CHB治疗一线用药丙酚替诺福韦（TAF）^[2]，治疗核苷（酸）类似物（NAs）初治及合并NAFLD的初治CHB患者。

第一项研究共纳入118例初治CHB患者^[3]，除评估TAF在治疗24、48和96周的病毒学/生化学应答率等疗效指标外，还对病毒学应答相关预测因子进行分析。病毒学应答方面，24周时患者平均HBV DNA显著低于基线[（1.62±1.03）lg IU/mL vs. （5.42±1.98）lgIU/mL]，完全病毒学应答（CVR，HBV DNA<20 IU/mL）率为49.0%；48周时患者平均HBV DNA降至1.21±0.67 lgIU/mL，显著低于24周时水平（见图5），CVR率为71.19%。

图5.TAF治疗初治CHB患者24、48周时的平均HBV DNA水平

20例随访至96周的患者中，85.0%（17/20）HBV DNA已检测不到，同时在治疗24周和48周时，患者HBsAg水平都较基线显著下降（P<0.05）。多因素logistic回归分析显示，患者基线时的HBsAg水平是影响TAF治疗48周病毒学应答的独立危险因素（OR=2.458，95% CI：1.008-5.995， P=0.048）。

生化学应答方面，患者基线的ALT、AST异常率分别为55.08%和49.15%，TAF治疗24周后，异常率分别下降至10.64%和7.45%，48周后进一步显著下降至8.33%和2.38%（见图6，研究采用的ALT正常值上限为40 U/L，AST正常值上限为35 U/L）。

图6.初治CHB患者ALT、AST水平在24、48周时较基线的变化情况

患者肝脏硬度值（LSM）从基线的12.35±9.83kPa，显著下降至48周的8.04±4.01kPa（P=0.001)，受控衰减参数（CAP）和估算肾小球滤过率（eGFR）在24周和48周时较基线无显著改变（P>0.05），提示TAF治疗可一定程度上改善肝纤维化，且肾脏安全性较好。

第二项研究共分析86例核苷（酸）类似物初治CHB患者，其中38例（44%）为合并NAFLD的患者（A组），评估TAF治疗的效果和NAFLD对疗效的影响^[4]。

生化学应答方面，A组患者基线的ALT异常率（研究采用ALT正常值上限为40 U/L）为71.05%，B组（仅有CHB而无NAFLD，n=48）的ALT异常率为58.33%；TAF治疗24周和48周后，A组的ALT复常率分别为74.07%和84.62%，B组分别为92.86%和86.96%，两组在同一时间点ALT复常率差异无统计学意义（P>0.05），提示无论患者是否合并NAFLD，TAF治疗均可有效提升ALT复常率，稳定肝功能。

TAF治疗后24周，B组的CVR（HBV DNA<20 IU/mL）率显著高于A组（58.2% vs. 34.2%），但在48周时两组间CVR率差异无统计学意义（75.5% vs. 72.2%，见图7），提示无论初治CHB患者是否合并NAFLD，TAF治疗均可有效抑制HBV DNA复制，且单因素logistic回归分析显示，NAFLD不是48周时TAF抗病毒治疗失败的危险因素（OR=2.196，95% CI：0.817-5.900，P>0.05）。

图7.患者治疗24、48周时的HBV DNA水平

TAF治疗后48周，两组患者平均HBsAg水平低于基线[（3.23±0.65）lgIU/mL vs. （3.70±0.76） lgIU/mL，P<0.05]，LSM显著降低[8.8 （6.4，14.8）kPa vs. 6.75（5.25，8.73）kPa，P<0.05]，且组间差异无统计学意义（P>0.05），提示无论初治CHB患者是否合并NAFLD，TAF治疗均可降低患者HBsAg水平，改善肝纤维化。

TAF在失代偿期乙肝肝硬化，且其他NAs应答不佳或存在低病毒血症患者中的应用

首都医科大学附属北京佑安医院李磊教授介绍了所在团队于本届AASLD发表的一项前瞻性研究^[5]，研究以TAF 25 mg QD单药治疗，用于56例既往使用其他NAs治疗至少6个月，但应答不佳（定义为从其他NAs治疗换用TAF时，HBV DNA≥2000 IU/mL，共30例）或有低病毒血症（LLV，定义为换用TAF时，HBV DNA超敏检测阳性但<2000 IU/mL，共26例）的失代偿期肝硬化CHB患者，患者部分基线特征及既往治疗情况见图8。

图8.研究中患者的部分基线特征

研究对患者每12周进行一次评估，换用TAF治疗后12、24、36、48周，ALT复常率均在90%以上，较基线的66%均显著增高（P<0.05），且各个评估节点的复常率之间差异无统计学意义；患者治疗48周时的平均Child-Pugh评分为5.45±0.76，Child A级患者占85%，显著优于基线时的8.66±2.30和21.43%（P<0.05）。患者CVR率随着治疗时间延长而上升，至治疗48周时达到80%，显著高于12周时的32.14%（P<0.05，见图9）。

图9.患者整体及LLV组/应答不佳组的HBV DNA抑制情况

基线为LLV的患者，治疗12周时的CVR比例较应答不佳患者更高（61.54% vs. 6.67%），但24/36/48周时两组CVR比例无显著差异（见图10）。治疗期间患者血清HBsAg定量及HBV DNA水平均进行性下降，至治疗48周时平均HBsAg定量较基线显著下降0.44 log IU/mL，平均HBV DNA水平较基线显著下降3.88 log IU/mL（P<0.05）。

图10.不同时间节点两组患者的HBV DNA抑制率

48周治疗期间，患者肌酐、血清磷酸酶、eGFR等肾脏安全性指标较基线均无显著改变（P>0.05），尿β2微球蛋白（β2-MG）较基线呈下降趋势（24周时均值为0.98，较基线时的1.14有所下降，但未达统计学显著性）。上述数据显示，TAF单药治疗其他NAs应答不佳或低病毒血症的失代偿期肝硬化CHB患者可改善病毒抑制情况，且肾脏安全性良好。

重视对肝移植患者HBV感染的管理

青岛大学附属医院饶伟教授介绍了两项与肝移植患者HBV感染有关的研究。第一项为来自新西兰的开放标签、临床II期研究^[6]，评估伴慢性肾病患者肝移植后，使用TAF预防HBV感染4年的疗效与安全性，研究整体设计如图11所示，患者先按1:1比例分别在48周内继续使用富马酸替诺福韦酯（TDF）或换用TAF预防，此后开放标签阶段均使用TAF预防。

图11.新西兰临床II期研究设计（HBV DNA最低检测标准为<20 IU/mL）

数据显示，不论患者在48周内使用TDF还是TAF预防，后续至治疗192周时HBV DNA的持续病毒学控制率均为100%；随机对照期间TAF组的任意级别不良事件发生率为92%，略低于TDF组的96%，3-4级不良事件发生率为8%对24%，严重不良事件发生率为12%对28%，两组均无3-4级药物相关不良事件，开放标签阶段随访结果提示相似的安全性。

骨肾安全性指标显示，TAF组患者治疗192周时，eGFR较基线上升3.5 mL/min/1.73m²，（Q1，Q3: -1.2，7.7），数值上略高于TDF组的1.1 mL/min/1.73m²（Q1，Q3: -6.3，9.0），且TDF组患者换用TAF后，eGFR可升高并保持稳定；TAF治疗还可维持患者脊柱/髋骨密度，治疗192周时患者两处骨密度均较基线有所上升；TDF组患者在48周随机对照研究期间脊柱/髋骨密度降低，而换用TAF后患者骨密度回升。

第二项则是饶伟教授所在中心的单中心分析^[7]，发现患CHB肝移植受者的LLV与HCC复发相关，该研究共纳入49例存在CHB相关并发症的肝移植受者，以高敏HBV DNA检测结果分为CVR组（HBV DNA≤10 IU/mL，n=43）或LLV组（HBV DNA≥10 IU/mL，n=6），评估肝移植后患者的LLV发生率及相关影响因素，研究完整设计及入排标准如图12所示。

图12.研究设计及入排标准

从患者基线特征来看，分析时患者中位移植后时间为36个月，CHB相关并发症为肝细胞癌（HCC）的患者占57%（28/49），31例患者移植前接受抗病毒治疗，其中23例使用恩替卡韦（ETV）；患者术后末次随访时的抗病毒方案为NAs单药或NAs+乙肝免疫球蛋白（HBIG，两种方案各占约50%），其中NAs用药以ETV（30例）、TAF（15）例为主。

6例LLV患者中5例移植前原发病为HCC，目前3例尚无肿瘤复发或转移；5例患者移植术前HBV DNA阳性。分析显示，BMI及总胆红素偏低、肝移植前HCC分期超UCSF标准及HCC复发或转移，为肝移植后LLV发生的相关因素（见表1），其中原发病为HCC的患者，CVR组23例中仅1例有HCC复发，而LLV组5例中有2例复发，提示应对复发风险较高的HCC患者行动态高敏监测，使用TAF等药物及时干预LLV以改善患者长期预后。

表1.肝移植后LLV发生的相关因素

TAF在活动期CHB孕妇治疗和HBV母婴阻断中的应用

郑州大学第一附属医院曾庆磊教授汇报了一项以TAF治疗活动性CHB孕妇、阻断HBV母婴传播的多中心、前瞻性、真实世界对照研究。该研究入选本届AASLD年会的口头报告^[8]，共纳入207例新诊断或既往有活动性CHB诊断的孕妇，根据患者意愿按1:1分组予TAF或TDF治疗，并按标准处理方式以HBIG+HBV疫苗行母婴阻断，评估TAF治疗的安全性，如围术期不良事件发生率、并发症、肝肾功能和疗效，起始治疗时孕妇的基线特征见表2。

表2.TAF/TDF治疗孕妇患者的基线特征

TAF或TDF用于孕妇活动性CHB治疗的安全性好，恶心、乏力、厌食等不良事件的发生率相当（见表3），胎膜早破、早产等围产期并发症发生率也相当。两组婴儿出生时均无先天缺陷或畸形，也无明显的异常症状；TAF组有一例孕妇治疗4周内HBV DNA定量就较基线时下降4 log10 IU/mL，但因孕22周时首次超声检查发现唇腭裂而决定终止妊娠，经咨询专科医生及查阅文献，初步判定唇腭裂与TAF治疗无关。

表3.治疗期间CHB孕妇的不良事件

出生婴儿随访7个月、12个月、18个月时，生长发育指标均正常，HBsAg检测均为阴性，母婴传播率为0；而CHB孕妇接受TAF治疗后，不论是初治还是从其他NAs换用TAF，随访12个月、18个月时的HBV DNA无法测得比例均达到100%（见图13），ALT复常率也在治疗18个月时达到94.7-100%，但也有2例TAF组经治孕妇发生病毒学突破，其中一例加用拉米夫定后控制良好；初治组/经治组孕妇HBeAg转换率均相似。