HDV专题系列丨庄辉院士：不容小觑！全面认识丁型肝炎，从病毒学开始- 大数跨境

国际肝病

2022-03-05

导读：丁型肝炎是丁型肝炎病毒（HDV）感染引起的肝脏疾病。

丁型肝炎是丁型肝炎病毒（HDV）感染引起的肝脏疾病。HDV是一种有缺陷的小RNA病毒，其复制依赖于乙型肝炎病毒（HBV）辅助，乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）作为其外膜^[1]。HBV/HDV重叠感染可加速肝脏疾病进展，导致肝硬化、肝功能失代偿、肝细胞癌（HCC）以及肝病相关死亡的风险显著增加^[2]。

早期流行病学数据显示，全世界约有2.4亿人感染HBV，其中HBV/HDV合并感染者估计为1500万～2000万^[3-5]。近期发表的几项系统评价和荟萃分析表明，4.5%～14.6%的HBsAg阳性患者合并感染HDV，全球估计有900万～7200万例HDV感染者^[6-8]，高于既往报道。我国虽为HDV低流行地区，但由于我国乙型肝炎患者众多，HDV的绝对感染人数居全球第一^[6]。因此，丁型肝炎是我们不容忽视的问题。

为了早日实现世界卫生组织提出的“2030年消除病毒性肝炎”的目标，本刊联合吉智医特推出“关注丁肝”专题系列文章，邀请肝病领域著名专家深入阐述HDV的病毒学、疾病特征、流行病学、筛查、诊断和治疗。

[ 关注丁肝 ] 系列海报（左右滑动查看）

专题开篇，我们特别邀请了北京大学医学部庄辉院士，为大家介绍HDV的病毒结构、复制周期、基因型等内容。

HDV病毒学特征

1977年，意大利学者Rizzetto在一名重症慢性乙型肝炎（CHB）患者体内发现一种新的病毒抗原，它不同于甲型、乙型和丙型肝炎病毒抗原，因而命名为Delta抗原，即丁型肝炎抗原（HDAg）^[9]。后经研究证实，Delta抗原实际上是由一种独立的病毒产生的，于1984年正式更名为丁型肝炎病毒（HDV）^[1]。

HDV是δ病毒科（deltaviridae）的唯一成员，其直径约为36 nm的球形颗粒，基因组为单股、负链、环状RNA，长度仅为1.7 kb，是目前已知感染人类的最小RNA病毒。HDV的外膜是HBsAg，内部为核糖核蛋白（RNP）核心，含1个拷贝RNA基因和约200拷贝病毒编码的蛋白，后者即为HDAg^[10]（见图1）。

图1. HDV病毒学结构^[11]

RNP核心包含1个拷贝RNA基因和由开放阅读框编码的HDAg。HDAg分小HDAg（S-HDAg）和大HDAg（L-HDAg），前者为195个氨基酸，后者为213或214个氨基酸，L-HDAg比S-HDAg多19个氨基酸。S-HDAg于早期合成，可促进HDV RNA的复制和RNP的成熟，有利于RNA转录物的积累。L-HDAg通常合成较晚，主要促进包膜成熟，用于病毒组装^[10]。HDV可抑制HBV复制，因此，多数HBV/HDV合并感染患者血清HBV DNA水平较低，甚至检测不出^[12]。

HDV的复制周期

HDV是一种缺陷病毒，其组装和复制需要HBsAg。HDV和HBV表面抗原均由大、中、小HBsAg（L-HBsAg、M-HBsAg、S-HBsAg）3种包膜蛋白组成，其中L-HBsAg上的前S1区（PreS1）可与NTCP受体识别并结合进入肝细胞。

2012年，北京生命科学研究所李文辉教授团队通过基因敲除技术，应用人和树鼩的原代肝细胞作为模型，发现编码钠离子/牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）基因沉默时，HBV和HDV感染明显降低，说明NTCP是HBV和HDV功能性受体^[13]。

进入肝细胞后，HDV的复制周期主要有以下几个环节：

1）RNP释放到细胞质中；

2）RNP进入细胞核内，其基因组RNA以滚环机制（rolling circle mechanism）复制，由于HDV无自己的聚合酶，这一步将利用宿主肝细胞中的RNA聚合酶来完成。在肝细胞核内，HDV基因组RNA被RNA聚合酶-2（Pol-II）转录成mRNA，在核小体中，基因组RNA被RNA聚合酶-1（Pol-I）转录成反基因组RNA；

3）随后，mRNA进入内质网，翻译成S-HDAg和L-HDAg；

4）S-HDAg进入肝细胞核促进HDV RNA复制；

5）L-HDAg异戊烯化；

6）L-HDAg抑制HDV复制；

7）L-HDAg与HBV包膜蛋白相互作用，形成新的病毒颗粒；

8）病毒颗粒通过高尔基体从肝细胞释放，感染邻近肝细胞^[14]（见图2）。

图2. HDV复制周期^[14]

除了经过NTCP途径进行复制外，最近有一项研究报告，HDV还可通过细胞分裂介导的方式复制，其特点是HDV RNA直接在2个子代细胞中复制，此过程可在无HBsAg情况下进行^[15]（见图3）。

图3. 细胞分裂介导的HDV RNA复制^[15]

HDV基因型

截至目前，HDV可以分为8个基因型（HDV 1型至HDV 8型）^[11]，同一基因型的差异<20%，不同基因型的差异可高达35%^[5]。HDV 1型呈全球流行，占90%左右。根据系统进化分析，HDV 1型有4个亚型，HDV 1a型主要分布于非洲，HDV 1b型主要分布于非洲、南美洲和亚洲西部。HDV 2型主要分布在亚洲，其中HDV 2a型分布于亚洲东部和南部，如中国和日本。HDV 3型与其他基因型差异较大，仅分布在南美洲亚马逊区域。HDV 4型常见于亚洲东部，如中国台湾和日本。其他基因型主要集中于非洲中部和北部^[11,16]（见图4）。

图4. 全球HDV基因型分布情况^[11]

我国HDV的基因型以HDV 1型、HDV 2型和HDV 4型为主，其中HDV 1a型以河南株和台湾株为代表，HDV 1b型以四川株和广西株为代表。

HDV的基因型可能与肝脏疾病存在某种关联^[16]。中国台湾的一项研究显示^[12]，与HDV 1型相比，HDV 2型感染对病人肝脏疾病造成的影响较轻。而俄罗斯雅库特行政区的一项研究显示，HDV 1型和HDV 2型在感染的严重程度上无显著差异^[17]。我国目前尚缺乏大规模HDV分子流行病学数据，通过对HDV基因组序列进行测定，探索我国HDV主要的基因型及其与疾病进展的关系，可以为HDV流行的预防和控制提供依据。

HDV可通过HBV以外的病毒传播

通常情况下，HDV需要依赖HBV才能复制，但动物实验显示，即使在无HBV感染的情况下，HDV RNA也可在人源化小鼠肝脏内存活至少6周^[18]。此外，近年来在鸟类、蛇类、无脊椎动物中发现HDV样病毒，提示HDV或可利用其他病毒的帮助实现其包裹和组装。

法国国际感染研究中心报告^[19]，除HBV以外，其他病毒也可作为HDV的辅助病毒，如水疱病毒、黄病毒和丙型肝炎病毒（HCV）等。HBV和HCV合并感染的患者HDV感染率高，提示HCV或可帮助HDV颗粒组装和分泌，但有待进一步的研究证实。

HDV是一种主要依赖HBV感染人体的RNA病毒，近年来的研究结果刷新了人们对于丁型肝炎的认知，HDV的感染人数可能高于既往报告，疾病负担沉重，应予足够重视。下一期我们将从临床角度同大家讨论丁肝的疾病特征、高危人群及预后等相关问题，敬请期待！

参考文献：（上下滑动查看更多）

[1] 邵惠训. 一种缺陷病毒——丁型肝炎病毒[J]. 首都公共卫生, 2011, 5(3): 115-119. DOI: 10.3969/j.issn.1673-7830.2011.03.007

[2] 于哲, 杨永平. HDV 重叠感染可增加慢性乙型肝炎患者的肝细胞癌风险[J]. 临床肝胆病杂志, 2020, 36(4): 944-947. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2020.04.053

[3] Rizzetto M, Durazzo M. Hepatitis delta virus (HDV) infections: epidemiological and clinical heterogeneity[J]. J Hepatol, 1991, 13(Suppl): S116-S118. DOI: 10.1016/0168-8278(91)90040-i.

[4] Rizzetto M, Ciancio A. Epidemiology of hepatitis D[J]. Semin Liver Dis, 32(3):211-219. DOI: 10.1055/s-0032-1323626.

[5] Lempp F A, Ni Y, Urban S. Hepatitis delta virus: insights into a peculiar pathogen and novel treatment options[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2016, 13(10): 580-589. DOI: 10.1038/nrgastro.2016.126.

[6] Miao Z, Zhang S, Ou X, et al. Estimating the global prevalence, disease progression, and clinical outcome of hepatitis delta virus infection[J]. J Infect Dis, 2020, 221(10): 1677-1687. DOI: 10.1093/infdis/jiz633.

[7] Chen H Y, Shen D T, Ji D Z, et al. Prevalence and burden of hepatitis D virus infection in the global population: a systematic review and meta-analysis[J]. Gut, 2019, 68(3): 512-521. DOI: 10.1136/gutjnl-2018-316601.

[8] Stockdale A J, Kreuels B, Henrion M Y R, et al. The global prevalence of hepatitis D virus infection: Systematic review and meta-analysis[J]. JHepatol, 2020, 73(3): 523-532. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.04.008.

[9] Rizzetto M, Canese M G, Arico S, et al. Immunofluorescence detection of new antigen-antibody system (delta/anti-delta) associated to hepatitis B virus in liver and in serum of HBsAg carriers[J]. Gut, 1977, 18(12): 997-1003. DOI: 10.1136/gut.18.12.997.

[10] Cunha C, Tavanez J P, Gudima S. Hepatitis delta virus: A fascinating and neglected pathogen[J]. World J Virol,, 2015, 4(4): 313-322. DOI: 10.5501/wjv.v4.i4.313.

[11] Gilman C, Heller T, Koh C. Chronic hepatitis delta: A state-of-the-art review and new therapies[J]. World J Gastroenterol, 2019, 25(32): 4580-4597. DOI: 10.3748/wjg.v25.i32.4580.

[12] Su C W, Huang Y H, Huo T I, et al. Genotypes and viremia of hepatitis B and D viruses are associated with outcomes of chronic hepatitis D patients[J]. Gastroenterology, 2006, 130(6):1625-1635. DOI: 10.1053/j.gastro.2006.01.035.

[13] Yan H, Zhong G, Xu G, et al. Sodium taurocholate cotransporting polypeptide is a f unctional receptor for human hepatitis B and D virus[J]. Elife, 2012, 1: e00049. DOI: 10.7554/eLife.00049

[14] Hercun J, Koh C, Heller T. Hepatitis delta: prevalence, natural history, and treatment options[J]. Gastroenterol Clin North Am, , 2020, 49(2): 239-252. DOI: 10.1016/j.gtc.2020.01.004.

[15] Zhang Z, Urban S. New insights into HDV persistence: The role of interferon response and implications for upcoming novel therapies[J]. J Hepatol, 2021, 74(3): 686-699. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.11.032.

[16] 王彦. 我国丁型肝炎病毒感染情况调查和病毒分子特性研究[D]. 中国疾病预防控制中心, 2018.

[17] Ivaniushina V, Radjef N, Alexeeva M, et al. Hepatitis delta virus genotypes I and II cocirculate in an endemic area of Yakutia, Russia[J]. J Gen Virol, 2001, 82(11): 2709-2718. DOI: 10.1099/0022-1317-82-11-2709

[18] Lucifora J, Delphin M. Current knowledge on hepatitis delta virus replication[J]. Antiviral Res, 2020, 179:104812. DOI: 10.1016/j.antiviral.2020.104812.

[19] Perez-Vargas J, Amirache F, Boson B, et al. Enveloped viruses distinct from HBV induce dissemination of hepatitis D virus in vivo[J]. Nat commun, 2019, 10(1): :2098. DOI: 10.1038/s41467-019-10117-z.

❈ 来源：吉智医

【声明】内容源于网络

国际肝病

感谢您关注《国际肝病》微信新媒体！我们每天会为您提供国际肝病专家访谈、专家论述、会议报道、指南解读、最新资讯等精彩内容，第一时间分享肝病领域在科研及临床中的国际最新进展。“同步传真国际肝病进展”，关注微信即刻完美实现！

内容 5246

粉丝 0

国际肝病感谢您关注《国际肝病》微信新媒体！我们每天会为您提供国际肝病专家访谈、专家论述、会议报道、指南解读、最新资讯等精彩内容，第一时间分享肝病领域在科研及临床中的国际最新进展。“同步传真国际肝病进展”，关注微信即刻完美实现！

总阅读712

粉丝0

内容5.2k