APASL热评丨王炳元教授：利福昔明未能改善重症酒精性肝炎患者的生存获益

SAH是一种全身性疾病，据统计10%～35%的长期饮酒者为SAH。SAH的特点是迅速发展为黄疸、凝血异常、肝肿大和全身炎症反应综合征。Maddrey判别函数（mDF）是评估SAH严重程度最常用的评分系统，mDF>32和有无肝性脑病与高达39%的6个月死亡率相关。尽管皮质类固醇治疗仅能有效降低约60%患者的28d死亡率，但仍然是各大指南首推的治疗方法。为了提高皮质类固醇的治疗效果，众多临床试验试图增加某些药物，比如N-乙酰半胱氨酸，美他多辛等联合治疗，但收效甚微，仍然没有满足临床的期望。

2018年美国国家酒精滥用和酗酒研究所推出一项重大举措，资助大型多机构联合体开发和测试酒精性肝炎（AH）的新疗法。这些药物作用于AH的不同病理生理机制，包括促进肝细胞增生的IL-22、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粪菌移植、修复肠黏膜完整性、促进胆汁酸的肠肝循环，以及肝细胞损伤与修复剂等，其中利福昔明由于具有抗感染、改善肠道菌群、防止细菌移位等作用，也被列在临床研究项目中。

在本次APASL年会上，韩国学者报告了利福昔明治疗SAH的一项多中心、开放标签、随机对照试验结果。该研究结果提示，两组的3个月和6个月死亡率没有差异（分别为P=0.576和P=0.239）。按SAH治疗分层时，对照组和利福昔明治疗组的3个月和6个月生存率也无显著差异（皮质类固醇组P=0.516和P=0.937，己酮可可碱组P=0.948和P=0.620）。在SAH患者中，在皮质类固醇或己酮可可碱基础上加用利福昔明是可以耐受的，只有1名患者因不良事件而停药，但总体结果没有显示明显的生存益处。

该研究为难治性SAH的临床治疗进行了很好的尝试，即便阴性结果也是难能可贵的，为安全应用利福昔明辅助治疗SAH的临床研究提供了有用的参考。遗憾的是，病例数太少、统计结果的可信度太低。

该研究的其他结果，如Cox比例风险模型显示MELD评分、白细胞计数、C反应蛋白是6个月生存率的重要因素，而MELD评分是6个月生存率的唯一独立因素（风险比1.188，P=0.001）；以及皮质类固醇组的3个月和6个月生存率高于己酮可可碱组（分别为P=0.03和P=0.016）等，是对既往众多研究结果的佐证，没有更多的独到见解。

在英国的STOPAH试验的数据中，己酮可可碱联合皮质类固醇治疗6个月后未发现患者生存率改善的证据，7 d内对皮质类固醇治疗无反应的SAH患者，通过改用己酮可可碱进行抢救性治疗，也没有改善SAH患者2个月的生存率，提示己酮可可碱并不能证实对SAH患者的存活有益处。因此，己酮可可碱目前已不推荐用于SAH的治疗。

在SAH患者的肠腔中，高浓度的乙醇及其代谢物乙醛，不仅破坏生物屏障，还破坏肠上皮屏障的紧密连接，从而导致肠道通透性增加，由此而带来的肠道微生物和代谢产物，如脂多糖、细菌16S DNA、肽聚糖（革兰阳性细菌的一种成分），以及乙醛、醋酸盐等，引起肠道和肝脏炎症反应，形成胆汁淤积和凝血异常的暴发性炎症反应综合征的始动因素。在减少酒精摄入的同时，改善SAH患者的肠道菌群、防止细菌移位，抗感染等方法，也是今后临床研究的方向之一。因此，该研究仍有一定借鉴作用。