[ASCO GI前沿进展]TACTICS试验给不可切除肝癌患者带来福音：TACE联合索拉非尼证实生存有改善

联合TACE和索拉非尼治疗不可切除的HCC是有一定理论根据的。首先，TACE加重了肝脏内的缺氧状态，引起了VEGFR和IGFR-2的上调，后者可能促进TACE后疾病的转移[4]，而索拉非尼能够抑制与VEGFR表达激增有关的促血管生成作用。其次，TACE和索拉非尼单独使用均可延长不可切除HCC患者的生存期，二者联合使用后效果可能叠加，甚至还可能有协同作用，这对于不可切除肝癌患者来说意义重大。

该II期临床试验的入组标准包括：不可切除HCC患者，Child-Pugh评分7分以下，以前TACE治疗不超过2次，无大血管侵犯，无肝外扩散，肿瘤病灶不超过10个以及肿瘤大小不超过10 cm。随后根据研究中心、米兰标准和之前TACE治疗数量对患者进行分层，然后将其随机分配到TACE联合索拉非尼组或单独TACE组。实验组患者TACE之前接受400 mg索拉非尼治疗2至3周，TACE开始后每天接受索拉非尼800 mg治疗，TACE术前2天和术后3天停止使用索拉非尼。

该试验设计有一个很独特的地方，这可能是导致其与其他阴性试验结果不同的原因。患者继续接受TACE和索拉非尼直到他们对TACE耐受或进展为TACE不可治愈的疾病状态，其被定义为：当出现不可治愈的肝内肿瘤进展、肝功能Child C级或者主要血管侵犯或肝外扩散而不能进行TACE时，这种状态被称为“TACE无法治愈”。

Kudo博士表示：“在这个试验中，肝内新的病变不被认为是疾病进展，因为这是HCC的肿瘤生物学特性导致的，并不意味着治疗失败或需要转移到下一线治疗。”

TACTICS评估了两个共同的终点：PFS和总生存（OS）。通过独特的设计，PFS被定义为到不可治愈进展、TACE失败或死亡的时间。

共有156例患者入组，大多数患者是男性（约76％），东部肿瘤协作组功能评分为0（约89％），血清甲胎蛋白水平低于200 ng / mL（约79％），以前从未接受过TACE的患者约89％。

TACTICS试验达到了其中一个主要终点。TACE组中位PFS 13.5个月，TACE +索拉非尼组PFS达到25.2个月，联合靶向治疗使疾病进展风险降低41％（HR：0.59，95％CI：0.4-0.87；P= 0.006） ，所有亚组中均有明显改善PFS的趋势。OS数据尚未成熟，因为只有74％患者完成了随访。

与单用索拉非尼治疗相比，TACE联合索拉非尼治疗到出现TACE无法治愈的中位时间（26.7 vs 20.6个月;HR：0.57，95％CI：0.36-0.92；P=0.02）显著延长，包括TACE无法治愈进展和TACE治疗失败的中位疾病进展时间也显著延长（26.7 vs 16.4个月;HR：0.54，95％CI：0.35-0.83；P=0.005）。

试验期间没有出现新的毒副反应，观察到的手足皮肤反应、高血压、脂肪酶升高、疲劳、腹泻、多形红斑、体重减轻和声音嘶哑的发生率均与索拉非尼已知的安全性数据相一致，大部分都为1/2级事件。

值得注意的是，TACTICS中实验组患者接受索拉非尼的平均时间为38.7周，相比之下，在之前的TACE-索拉非尼相关试验中，索拉非尼的中位持续时间为17.0~21.0周。治疗直到患者出现TACE不可治愈进展，而不是标准的疾病进展，肯定会延长索拉非尼的用药时间。

西班牙巴塞罗那大学的Jordi Bruix博士赞成在TACTICS中使用新的基于TACE不可治愈进展的研究终点。“该试验中使用的研究终点是一种很好的尝试，可能能够肯定化疗栓塞联合靶向治疗的疗效。然而，这个新的研究终点还需要进一步验证，以确定它是否是一个合适的生存替代指标。在临床中使用全身索拉非尼与TACE联合还言之过早，还需要等待TACTICS更成熟的生存结果。如果TACTICS结果为阳性，在西方进行更大样本量的验证研究是更为谨慎之举。”