“索”定丙肝，治愈更简单丨HCV治疗：泛基因型篇

引言：在丙型肝炎病毒（HCV）感染的治疗领域，干扰素联合利巴韦林的方案存在部分患者应答率较差、耐受性不佳等情况。近年来，直接抗病毒药物（direct-acting antivirus agent，DAA）在临床取得了卓越的成果，成为HCV感染治疗的热点，但随着短期内多种DAA应用于临床，大量的不同治疗方案的临床数据，药理特点等，使得临床医生一时难以招架，比如不同HCV基因型的病人有哪些治疗方案可以选择，肝硬化病人可以选用什么方案，不能选用什么方案。我们将通过一系列短文的形式，从不同的角度给大家阐述不同DAA方案的不同特点。

根据其作用机制，DAA可以分为3类：①NS3/4A蛋白酶抑制剂；②NS5B聚合酶抑制剂；③NS5A抑制剂^[1]。索磷布韦是全球第一个，也是目前唯一一个上市的核苷类NS5B聚合酶抑制剂，具有泛基因型抗病毒、高耐药屏障、较少的药物相互作用和肝功能失代偿患者也能使用的特点。本文对索磷布韦的泛基因型抗病毒的特性作出阐释，希望能帮助临床医生更好地理解其作用机制，优化临床合理用药。

图1.NS5B聚合酶是HCV复制的关键酶^[1]

1.NS5B聚合酶是HCV复制的关键酶

非结构蛋白NS5B在病毒复制中主要发挥RNA依赖的RNA聚合酶功能，是HCV复制的关键酶（图1）。NS5B抑制剂以NS5B作为“靶位”，使病毒得不到NS5B聚合酶的催化作用，从而达到抑制丙肝病毒复制，清除病毒的目的^[2]。NS5B抑制剂分为核苷类和非核苷类两种（表1）。

表1.核苷类和非核苷类NS5B聚合酶抑制剂^[3]

2.索磷布韦是第一个核苷类NS5B聚合酶抑制剂

索磷布韦是第一个，也是目前我国CFDA批准的唯一核苷类NS5B聚合酶抑制剂。其代谢产物三磷酸尿嘧啶类似物可以替代体内原有的尿嘧啶结合到复制过程中正在延伸的HCV RNA链中，抑制HCV复制所需的NS5B RNA聚合酶的活性，从而终止病毒RNA链的复制（图2）^[2]。索磷布韦不但对基因1型HCV具有抑制作用，对其他基因型的HCV感染也有效，被称为“泛基因型”抗HCV药。这一特性和NS5B聚合酶的催化活性中心有关。

图2.索磷布韦通过终止RNA链延长抑制HCV病毒复制

3.HCV不同基因型的NS5B催化活性中心高度一致，因此索磷布韦对HCV不同基因型均有抗病毒活性

NS5B聚合酶的结构像一只半握拳的手，包括手掌区、拇指区和手指区（图3）。“手指”负责抓取复制所需的三磷酸核苷酸；“拇指”掌管病毒RNA复制的开始和延伸；“手掌”则是聚合酶的活性区域，即HCV复制的“催化活性中心”，病毒就是通过NS5B聚合酶的“掌心”催化，逐渐延长和复制^[3]。不同HCV基因型的NS5B聚合酶催化活性中心高度一致，所以索磷布韦对不同基因型的HCV均具有抗病毒活性，亦被称为泛基因型（pan-genotypic）抗病毒活性^[4]。

图3.索磷布韦对基因1-6型HCV均具有抗病毒活性^[4]