与糖尿病息息相关！王广教授带您了解脂肪肝的内分泌调控- 大数跨境

国际肝病

2022-08-08

导读：脂肪肝和2型糖尿病（T2DM）关系密切，互为因果。脂肪肝会加重胰岛素抵抗，引起糖代谢紊乱

脂肪肝和2型糖尿病（T2DM）关系密切，互为因果。脂肪肝会加重胰岛素抵抗，引起糖代谢紊乱；T2DM患者也更容易患脂肪肝。那么，针对脂肪肝的防治，目前取得了哪些新研究进展？其内分泌调控的治疗靶点如何？在7月22~23日举办的2022年（第十四届）北京医学会糖尿病和内分泌学分会学术年会暨第八届京津冀糖尿病和内分泌学术论坛的学术专题报告中，首都医科大学附属北京朝阳医院王广教授介绍了糖尿病与脂肪肝的交互影响。一起来看看王广教授的报告精华，如何从内分泌的角度调控脂肪肝？

糖尿病患者的脂肪肝问题不容忽视

临床医生面对糖尿病患者，往往关注血糖、血脂、血压等问题，而忽略了肝脏问题。事实上，90%的空腹血糖来源于肝脏。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是肝脏变“胖”伴有进展性炎症的一组病理改变。当机体发生糖脂代谢紊乱时，为了维持内环境稳态，肝脏将过剩的能量以脂滴形式储存在肝细胞中，此过程触发炎症并最终进展至纤维化。从微观分子到宏观，糖尿病和NAFLD存在共患基础，而胰岛素抵抗是两者共患的核心机制^[1]。NAFLD会增加T2DM患者的血糖控制难度，并影响其主要并发症即脑血管疾病（CVD）、慢性肾脏疾病（CKD）等的进展。反过来，T2DM也会通过多种机制加速NAFLD进展（图1）^[2]。

图1. T2DM与NAFLD相互影响

一项横断面研究纳入43 166例接受体检的30~59岁健康患者，其中38 291例非糖尿病患者每年或每两年随访。结果显示，7年随访期间，2025例患者出现糖尿病，NAFLD患者的T2DM发病率高于非NAFLD患者，且肝纤维化评分越高，累积发病率越高，NAFLD及其严重性与T2DM发生率有独立的强相关性^[3]。一项中国研究发现，NAFLD患者口服葡萄糖耐量试验30 min、60 min、120 min、180 min的血糖水平均高于非NAFLD患者，提示合并NAFLD的T2DM患者较单纯T2DM患者糖代谢紊乱程度更严重^[4]。此外，NAFLD也是心血管疾病的独立危险因素^[5]。

内分泌科医生对T2DM患者NAFLD风险的快速评估

最新AACE指南^[6]推荐，一旦确定存在NAFLD，纤维化风险分层必不可少。纤维化-4（FIB-4）指数应作为NAFLD患者无创检查的首选，通常可区分低风险和高风险肝纤维化，并对患者进行风险分层后分别给出指导建议（图2）。

图2. NAFLD的肝硬化预防

FIB-4指数与肝纤维化风险的相关性已经过验证。一项对NHANES Ⅲ 研究人群随访23年的前瞻性研究结果显示，FIB-4指数分层能够很好地反映患者生存率的变化^[7]。另一项纳入13项研究的Meta分析显示，FIB-4指数[曲线下面积（AUC）为0.67~0.82]和NFS（肝纤维化评分，AUC为0.70~0.83）对于死亡率的预测在所有研究中均优于APRI（天冬氨酸转氨酶和血小板比率，AUC为0.52~0.73）^[8]。

T2DM和NAFLD的共患治疗

T2DM合并NAFLD治疗可概括为以下四方面：①化糖为脂：使用磺脲类药物（SU）、噻唑烷二酮类药物（TZD）以及胰岛素治疗；②减少入量：控制饮食等生活方式干预；③提高代谢能力：应用二甲双胍+运动处方；④控能、促排：使用新型降糖药SGLT2i和GLP-1RA以及针对其他新靶点的治疗。然而，传统药物治疗仍不能完全满足糖尿病合并NAFLD共治需求。

生活方式干预

对于T2DM合并NAFLD患者来说，减重非常重要，目标是半年内使体重下降5%~10%。可采取措施包括：高纤维和低饱和脂肪酸饮食；运动；体重指数（BMI）>30 kg/m²者，可行药物减重；若严重肥胖，可行减重手术如胃旁路术治疗。研究表明，减重可改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、纤维化和肝脂肪变性^[9]。此外，严格限制碳水化合物摄入可通过改变肝脏线粒体通量来促进肝脏脂肪酸的代谢而逆转NAFLD^[10]。

王广教授课题组前期研究表明，非糖尿病的肥胖患者接受减重手术治疗6个月后，糖脂代谢等指标明显改善，包括糖耐量、胰岛素释放模式等（图3）^[11]。

图3. 减重手术对非糖尿病患者血糖稳态和胰岛素敏感性的影响

药物治疗

兼顾降糖、改善脂肪肝“跨界”药物展露头角，包括内源肽类（如GLP-1RA、GIP）、核受体（如PPAR全激动剂）、FGF21类似物、甲状腺激素受体β激动剂、SGLT2i、胆酸类FXR激动剂等。

从机制上来说，GLP-1RA通过抑制肝脏从头脂肪生成、增加脂肪酸β-氧化影响肝脏脂质代谢；GLP-1RA还可减轻肝细胞内质网应激的损伤^[12]。王广教授课题组研究发现，细胞因子Adropin在肝脏表达水平与NAFLD显著负相关^[13]。他们还发现GLP-1RA对NAFLD具有改善作用（图4）：在NAFLD患者中，GLP-1RA治疗可显著降低肝脏脂肪含量、减轻FGF21抵抗^[14]；在野生型肥胖小鼠模型中，GLP-1RA可降低体重和血糖，伴随肝脂肪变性的改善^[13]。

图4. GLP-1RA对NAFLD的改善作用

此外，代谢性核受体——过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）全激动剂再次受到关注^[15]，针对其靶点的治疗对糖尿病和NAFLD起到“一石二鸟”作用（图5）。Belfort R等人研究PPAR-γ激动剂吡格列酮对NASH（经肝活检证实）的治疗作用，结果发现，除不能改善肝纤维化之外，其他肝脏病理学改变均有所改善，还可改善肝脏和外周组织胰岛素抵抗^[16]。

图5. PPAR的作用

王广教授课题组近年针对脂肪肝的内分泌调控进行了系列研究。2018年发表在Nature Medicine的研究探讨了肠道菌群-胆汁酸-FXR轴调控糖尿病代谢紊乱的新靶点，揭示二甲双胍能够调节肠道脆弱拟杆菌——甘氨熊去氧胆酸代谢轴；甘氨熊去氧胆酸是人肠FXR内源性拮抗剂，肠FXR是二甲双胍改善T2DM的靶点^[17]。他们还发现，FGF21参与能量平衡、糖脂代谢和胰岛素敏感性等的调节；NAFLD状态下，循环及肝脏FGF21表达增加，且与脂肪肝程度呈正相关^[18]。课题组研究也显示，GLP-1RA治疗改善肥胖T2DM患者胰岛β细胞功能，降低NAFLD患者肝脏脂肪含量，改善FGF21抵抗^[14,19]。

在研药物

目前有很多NAFLD治疗药物正在研发之中（图6）。NAFLD是一种异质性、进展性疾病，其病理生理机制包括胰岛素抵抗和脂代谢异常、脂毒性和氧化应激、炎症和免疫激活、细胞凋亡和坏死、纤维化和胶原生成等^[20]。针对各个病理机制及发展阶段，都有相应靶点的药物正在开发之中。也有多种NASH候选药物处于3期临床研发阶段。

图6. 在研NAFLD治疗药物进展概览

总结和展望

FIB-4指数可作为内分泌科评估NAFLD患者无创检查的首选。在NAFLD患者管理中，应先按照风险分层使用减少肝脏脂肪的药物或使用对NASH有效的药物。目前已有多个内分泌相关药物进入3期临床开发阶段，包括GLP-1RA、甲状腺激素受体β激动剂等。从内分泌代谢角度解释脂肪肝并探索调控脂肪肝的手段，会为脂肪肝患者带来更多获益。

参考文献

（上下滑动可查看）

1.Perakakis N, et al. Metabolism. 2020; 111S: 154320.

2.Fruci B, et al. Int J Mol Sci. 2013; 14(11): 22933-22966.

3.Chang Y, et al. Am J Gastroenterol. 2013; 108(12): 1861-1868.

4.郭敏, 等. 中华肝脏病杂志. 2014; 8(22): 631-635.

5.Bhatia LS, et al. Eur Heart J. 2012; 33(10): 1190-1200.

6.Cusi K, et al. Endocr Pract. 2022; 28(5): 528-562.

7.Unalp-Arida A, Ruhl CE. Hepatology. 2017; 66(1): 84-95.

8.Lee J, et al. Liver Int. 2021; 41(2): 261-270.

9.Romero-Gómez M, et al. J Hepatol. 2017; 67(4): 829-846.

10.Luukkonen P, et al. DILC 2020; AS018

11.参考文献11的内容删除了，可以去掉

12.Liu J, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2015; 31(4): 329-335.

13.Li N, et al. Front Physiol. 2021; 12: 696163.

14.Li X, et al. J Diabetes Res. 2021; 2021: 3715026.

15.Santos-Laso A, et al. Biomedicines. 2021; 10(1): 46.

16.Belfort R, et al. N Engl J Med. 2006; 355(22): 2297-2307.

17.Sun L, et al. Nat Med. 2018; 24(12): 1919-1929.

18.Liu J, et al. Metabolism. 2015; 64(3): 380-390.

19.Hu Y, et al. Diabetes Metab. 2016; 42(5): 358-363.

20.Konerman MA, et al. J Hepatol. 2018; 68(2): 362-375.

（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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