陆伦根 顾天翊
上海交通大学附属第一人民医院
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种肝内脂肪积聚而导致的慢性进展性肝病，可导致炎症、肝纤维化及肝硬化。乙酰辅酶A羧化酶（ACC）是脂肪从头合成过程中的限速酶，NASH患者体内脂肪新生明显加快，因此ACC抑制剂极有可能减少脂质的合成或加速其分解。Kim等证实抑制ACC活性能减少脂质合成，增强脂肪酸氧化代谢，从而降低脂肪肝患者肝内甘油三酯含量[1]。今年的APASL报道了Lee等将ACC抑制剂GS-0976应用于NASH患者的Ⅱ期临床试验，证实其靶向抑制肝内ACC活性，且安全有效[2]。
研究概述
该研究采用随机、双盲、安慰剂对照的方法，将126例确诊NASH且非硬化期患者随机按2∶2∶1分组，分别每日口服GS-0976 20 mg、5 mg或口服安慰剂，治疗12周。这些患者治疗前磁共振成像-质子密度脂肪含量（MRI-PDFF）≥8%、弹性磁共振成像（MRE）评估肝脏硬度≥2.5 kPa或肝组织活检符合NASH病理改变且纤维化处于1-3期。在试验开始时和12周结束时分别评估MRI-PDFF、MRE、瞬时弹性超声（FibroScan）、纤维化血清生物标志物，所有结果集中评估分析。
结果显示65%的患者为女性，60%患糖尿病；基线水平MRI-PDFF、MRE肝脏硬度中位数分别为14.4%(四分位间距11.1-19.0)和3.43 kPa（四分位间距2.96-4.20）；40%的患者MRE≥3.64 kPa。治疗12周时，20 mg ACC抑制剂组较安慰剂组的MRI-PDFF明显降低，差异具有统计学意义；而5 mg ACC抑制剂组与安慰剂组相比，差异并无统计学意义。12周时，20 mg组、5 mg组及安慰剂组MRI-PDFF值下降≥30%的患者比例分别为48%、23%和15%。
MRE评估所得肝脏硬度在各组间没有明显差异。然而20 mg组血清TIMP-1明显降低，而其下降幅度与PⅢ-NP（r=0.47，P=0.001）及透明质酸（r=0.62，P＜0.001）相关。血清ALT、FibroScan肝硬度值和PⅢ-NP下降幅度呈剂量相关，但20 mg组与5 mg组之间差异无统计学意义。
患者在试验过程中对GS-0967耐受性好。12周时，20 mg组、5 mg组及安慰剂组甘油三酯含量相对变化中间值分别为+11%、+13%、-4%。有16例患者出现无临床症状的G3或4级甘油三酯升高＞500 mg/dL，其中7例来自20 mg组，9例来自5 mg组。这16例患者中，4例贝特类药物或鱼油治疗有效，余12例中7例未停药或接受治疗而自发缓解。甘油三酯3-4级升高的主要原因是这些患者基线时甘油三酯＞250 mg/dL（P＜0.001）。该研究结果显示NASH患者应用ACC抑制剂GS-0976（每天口服20 mg治疗12周）可显著改善NASH患者肝脂肪含量和肝纤维化指标。
点评
该试验随机安慰剂对照研究证实了NASH患者每日口服20 mg 肝脏靶向性ACC抑制剂（GS-0976）12周后，肝脏脂肪变性和部分纤维化指标得到改善。减少肝脏的脂肪含量并进而减轻肝脏组织的纤维化是NASH患者治疗的方向，而脂肪从头合成的上调是NASH发病机制的主要原因及始动因素。
ACC在人体脂肪酸合成中发挥重要作用，可通过调节脂代谢广泛参与肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病等代谢性疾病的发生和发展。目前的研究表明，NASH发生时肝组织ACC表达增加，脂质堆积明显。有研究利用基因突变技术使编码ACC的基因突变后可阻止其磷酸化，从而增强脂肪酸合成，促使胰岛素抵抗和NASH发生[3]。该临床研究数据初步表明，通过抑制ACC减少脂肪从头合成，可显著降低肝脏脂肪含量和肝脏硬化程度，同时使肝纤维化相关标志物降低。
随着生活水平的提高，NASH逐渐成为肝硬化、肝癌以及肝移植的主要原因[4]。除了改变生活习惯，减少饮食摄入、增加运动外，现在尚没有FDA批准上市用于治疗NASH/NAFLD的药物。迄今为止，有多种药物已用于NASH患者的临床研究开发中，包括奥贝胆酸、成纤维细胞生长因子21等。近期几项研究表明应用吡格列酮后患者肝脏脂肪含量减少[5,6],这一变化是否与抑制ACC有关还有待证实。ACC抑制剂能否成为治疗NASH的新靶点仍需未来的临床药物试验进一步验证。
参考文献：
[1]Kim CW，Carol A，Kusunoki J，et al. Acetyl CoA Carboxylase Inhibition Reduces Hepatic Steatosis but Elevates Plasma Triglycerides in Mice and Humans：A Bedside to Bench Investigation[J]. Cell Metab, 2017, 26: 394-406.
[2] Jina Lee, Zeid Kayali, Mazen Noureddin, et al. Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitor GS-0976 leads to significant improvements in MRI-PDFF in a phase 2,randomized, placebo-controlled trial of patients with NASH. APASL2018.O-NAFL-01
[3]Gómez-Zorita S，Fernandez-Quintela A，Macarulla MT，et al. Resveratrol attenuates steatosis in obese Zucker rats by decreasing fatty acid availability and reducing oxidative stress[J]. Br J Nutr, 2012, 107(2): 202-210.
[4]Younossi ZM，Koenig AB，Abdelatif D，et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes[J]. Hepatology, 2016, 64(1): 73-84.
[5]Cusi K，Orsak B，Bril F，et al. Long-term pioglitazone treatment for patients with nonalcoholic steatohepatitis and prediabetes or type 2 diabetes mellitus: a randomized trial[J]. Ann Intern Med, 2016, 165(5): 305-315.
[6]Musso G，Cassader M，Paschetta E，et al. Thiazolidinediones and advanced liver fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis: a meta-analysis[J]. JAMA Intern Med, 2017, 177(5): 633-640.
陆伦根
主任医师 教授 博士生导师
上海交通大学附属第一人民医院消化科主任
中华医学会肝病学会常委、中国医学装备协会消化病学分会常委、中国医促会消化分会常委、上海市肝病学会副主委和中国肝炎防治基金会理事等职
获国务院政府特殊津贴、“国之名医-优秀风范”、上海市优秀学科带头人和上海市领军人才。获得发明专利2项。以主要完成人获国家科技进步成果奖二等奖1项，上海市科技进步一等奖1项、三等奖3项，上海医学科技奖二等奖1项，中华医学科技奖三等奖2项，教育部二等奖2项
《J Clin Translation Hepatol》、《中华肝脏病杂志》、《肝脏》和《实用肝脏病杂志》副主编，《J Dig Dis》、《中华消化杂志》、《Gastroenterology》(中文版）和《胃肠病学》等20余份杂志编委
主编7部专著，参编30多部专著。发表论文300多篇，其中SCI收录论文80多篇
主持科技部“863”、“973”和“十二五”重大专项子课题6项，国家自然科学基金5项及上海市科委课题6项
（来源：《国际肝病》编辑部）
