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述评丨尤红：肝纤维化逆转：更多证据 更多挑战

述评丨尤红：肝纤维化逆转：更多证据 更多挑战 国际肝病
2022-07-19
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导读：《中华肝脏病杂志》2022年第6期




  • 首都医科大学附属北京友谊医院副院长，肝病中心教授，主任医师，研究员，消化内科博士研究生导师

  • 中华医学会肝病学分会副主任委员

  • 亚太肝病学会副秘书长兼执行委员

  • 先后牵头国家十二五和十三五重大传染病专项中“逆转乙肝纤维化肝硬化及阻断疾病进展的优化治疗”项目




引用本文


张佳怡 孙亚朦 陈姝延 尤红

肝纤维化逆转：更多证据 更多挑战[J]. 中华肝脏病杂志,2022, 30(6): 569-571. DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20220510-00255.


摘要

肝纤维化是肝脏对损伤的一种修复反应，如持续进展就会导致肝硬化及其并发症。近年来发现病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等，在控制病因后肝纤维化甚至肝硬化均可以逆转。逆转的评价金标准仍是肝活检，瞬时弹性成像等无创指标用于动态监测，有很好的前景。逆转的机制包括细胞外基质的降解、肝细胞再生及血管重构等。目前需针对肝纤维化关键靶点的治疗药物。



一、

肝纤维化、肝硬化及门静脉高压可逆且逆转可改善疾病预后


近些年大量研究表明，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、酒精性肝炎相关肝纤维化以及肝硬化经过有效的治疗后可以逆转。国内外的多项研究表明对慢性乙型肝炎患者长期用替诺福韦酯、恩替卡韦抗病毒治疗，可以有一半以上的患者肝纤维化甚至肝硬化逆转[1-2]。对于NASH相关肝纤维化，也有多项研究证实了通过生活方式的改变或减重手术，体质量降低≥10%时，肝纤维化和肝硬化可逆转[3]。对于酒精性肝病、自身免疫性肝病及血色病相关肝纤维化更可能在生化指标改善的同时，纤维化甚至肝硬化逆转[4-6]。


最近也有较多的临床研究结果提示，肝硬化导致的门静脉高压及其并发症也可逆转。特别是2021年Baveno Ⅶ提出了最新的门静脉高压管理共识，主题围绕“门静脉高压的个性化处理”展开[7] 。更进一步的是，肝硬化出现各种失代偿事件后也可逆转，称为“再代偿”[8]，中华医学会肝病学分会《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》将其定义为“肝硬化患者出现失代偿后，由于病因控制或治疗等原因，肝脏功能逐渐恢复并稳定，在较长时间不再出现肝硬化失代偿事件。”在临床实践中，对于部分进展至肝硬化失代偿期的患者，在针对病因治疗后，肝功能可好转并逐渐稳定，长期保持代偿期的状态，不再出现失代偿，称为“再代偿”。这些证据提示肝硬化失代偿期患者是存在“可逆点”的[9]。


更重要的是，肝纤维化及肝硬化的逆转可以有效改善患者的临床结局。在病毒性肝炎（尤其感染HBV和HCV）的临床证据最多，取得长期病毒抑制后，肝硬化腹水、出血、肝性脑病和肝细胞癌的发生率都有明显的下降[10] 。最近的一项研究表明，在NASH引起的代偿期肝硬化患者中，肝纤维化逆转可使肝病相关并发症由对照组的7.2%下降到1.1%[11]。


二、

肝活检仍是肝纤维化逆转评价的金标准，无创检查可动态监测且前景光明


肝活检仍是评价肝纤维化逆转的“金标准”，常采用Ishak分期下降≥1期作为指标。但在组织病理学诊断方面尚存在观察者内和观察者间的差异[11]，而且需要至少2次的肝活检才能反映肝脏纤维组织的动态变化[12-13]。北京友谊医院团队于2017年提出了评价纤维化动态变化的“北京标准（P-I-R分型）”，即基于不同纤维间隔特点及所占比例，将肝纤维化分为进展为主型、不确定型和逆转为主型，既考虑了抗病毒治疗后纤维间隔变得纤细、断裂作为逆转的征象，又可通过单次肝活检纤维间隔的形态学特点判断纤维化的变化方向，实现了肝纤维化逆转的定性评价[14-15]。但“北京标准”主要关注了纤维间隔特点，尚需结合其他评价逆转的病理学特征。此外，可否用于其他慢性肝病肝纤维化的逆转仍需进一步研究。基于双光子二次谐波新技术的qFibrosis可定量评价胶原等细胞外基质的动态变化，更适用于肝纤维化新药临床试验疗效评估。

目前尚缺乏肝纤维化逆转特异性血清学评价指标，仍以APRI、FIB-4、FibroTest等为参考，血清学检测在横断面评价纤维化分期中应用较好，可减少约30%～40%的肝活检需要，但尚无更多的临床证据证明可用于准确地评估肝纤维化逆转。值得关注的是，评价肝硬化门静脉高压逆转中，简单的血小板有前景。我们的研究结果提示血小板增加与慢性乙型肝炎患者在抗病毒治疗后肝硬化门静脉高压改善有关[16]。

瞬时弹性成像（transient elastography，TE）通过肝脏硬度值（liver stiffness measurement，LSM）评估肝纤维化程度，目前已成为广泛应用的评估肝纤维化程度的检测方法；但在欧洲肝病学会制定的《无创检查评估肝脏疾病严重程度及预后临床指南》[17]中指出，TE可用于监测抗病毒治疗期间肝纤维化的改善情况，但预测肝纤维化的改善与组织学之间的相关性尚待明确，且结果判读需考虑抗病毒治疗所致丙氨酸转氨酶复常的影响。我们的研究结果提示HBV抗病毒治疗后LSM比基线至少降低30%，可以预测肝纤维化逆转[18]。另一篇研究结果显示在HBV肝硬化抗病毒治疗后，LSM显著下降提示各种并发症风险降低。如果LSM持续保持高水平，发生门静脉高压及其各种并发症和肝细胞癌的风险增高[19]。来自国内南方医科大学的研究结果也提示，用Baveno Ⅵ标准联合脾脏硬度（≤46 kPa）可发现HBV肝硬化患者的高风险食管静脉曲张[20]。


三、

目前仍缺乏针对肝纤维化的特异性治疗，NASH相关肝纤维化有望首先取得突破


目前，尚无有效的针对纤维化靶点的特异性药物，尽管有多种药物的尝试，但尚无新药批准上市，中药复方制剂显示出一定疗效，病因治疗仍为主要手段。近年来NASH的新药研究，使得针对纤维化的疗效评价更受重视。NASH治疗的3大类（改善代谢类、抗炎类和抗纤维化类）新药中，奥贝胆酸（obeticholic acid，OCA）已经显示出治疗NASH的有效性，但目前尚未被美国食品药品监督管理局批准[21]。另外一些，比如全过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂 Lanifibranor（ClinicalTrails. gov，NCT03008070）和 Elafibranor（ClinicalTrials. gov，NCT01694849），正在进行临床评价之中。


四、

肝纤维化逆转的机制：细胞外基质、肝细胞再生与血管重塑


目前，对于肝纤维化逆转的机制主要有2种观点。一种是以“肝星状细胞为核心靶细胞”的观点，主要包括3个方面：细胞外基质的增生与降解平衡、肝细胞再生与肝窦/血管内皮损伤修复。近年来随着单细胞测序等新技术的应用，对肝星状细胞也有进一步的认识，发现其具有多种亚群，作用不同。活化的肝星状细胞凋亡或者失活可使纤维化逆转[22]。巨噬细胞也可通过产生大量的基质金属蛋白酶来促进胶原蛋白的降解，瘢痕相关巨噬细胞包括 M1/M2表型，M2型巨噬细胞可抑制胶原蛋白的交联，从而促进肝纤维化的逆转[23]。此外，肝窦内皮细胞的分化和毛细血管化，对肝星状细胞活化和纤维化的逆转也起至关重要的作用[23]。


第二种是病理学观察下以“肝小叶结构塌陷及修复为核心”的观点[24]。在肝细胞受损坏死后，形成肝实质破坏损伤，正常小叶结构塌陷。同时引起门静脉和中央静脉血流障碍，血供失常，血管内皮损伤。在修复逆转中，肝细胞/前体细胞形成出芽样再生，修复塌陷的小叶结构。这个观点能动态反映肝纤维化/肝硬化的逆转过程，有助于进一步理解和发现新的机制靶点。


五、

尚需解决的问题


目前，如何有效治疗肝纤维化，使其逆转仍是临床最重要和急迫的问题。在抗纤维化新药临床试验过程中，特别需要更多无创、简易、动态的方法来评价纤维化逆转和疾病预后的改善。而对逆转机制的更深入研究能帮助我们更好地理解纤维化的病理改变、细胞功能和分子机制，从而有助于发现和验证更多的抗纤维化治疗新靶点。


参考文献：（上下滑动查看更多）

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（来源：中华肝脏病杂志）



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