指南与共识丨特利加压素在肝硬化并发症临床应用的实践指导（2021版）- 大数跨境

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指南与共识丨特利加压素在肝硬化并发症临床应用的实践指导（2021版）

国际肝病

2022-10-15

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引用本文

中华医学会消化病学分会肝胆疾病学组中国研究型医院学会肝病专业委员会

通信作者：

谢渭芬 海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）消化内科

郭晓钟 解放军北部战区总医院消化内科

杨永平 解放军总医院第五医学中心肝病医学部

祁兴顺 解放军北部战区总医院消化内科

特利加压素在肝硬化并发症临床应用的实践指导(2021版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022,30(8):859-865.

DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20220525-00279.

摘要

肝硬化患病人数较多、死亡风险高，是全球疾病负担的重要组成部分之一。近年来，特利加压素在肝硬化相关并发症中的作用已逐渐得到认可。中华医学会消化病学分会肝胆疾病学组和中国研究型医院学会肝病专业委员会组织国内消化内科、肝病、感染性疾病、外科，以及临床药学领域的专家，在系统回顾当前循证医学证据的基础上，结合各位专家的临床经验，共制定了10条有关特利加压素在肝硬化并发症中临床应用的实践指导声明。特利加压素可使肝硬化伴急性静脉曲张出血或肝肾综合征患者获益，但在肝硬化伴腹水、穿刺后循环功能障碍、细菌感染，以及接受肝切除或肝移植术的患者中的应用证据仍不充分；此外，使用特利加压素时应密切监测不良事件的发生，主要包括胃肠道症状、电解质紊乱，以及心血管和呼吸系统不良事件。《特利加压素在肝硬化并发症临床应用的实践指导（2021版）》推荐特利加压素用于治疗肝硬化静脉曲张出血和肝肾综合征；但也指出，有待更多高质量的研究进一步探讨特利加压素对其他肝硬化相关并发症的疗效及安全性。

肝硬化在全球死亡原因排名中居第11位^[1]，2017年全球失代偿期肝硬化患者达1 060万例，代偿期肝硬化患者达1.12亿例^[2]。肝硬化患者门静脉压力增高^[3-4]，处于高动力循环状态^[5-8]，且伴有系统性炎症反应的加重^[9]，进而导致腹水、食管胃静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）等并发症的发生^[10-12]。目前，特利加压素已被用于食管静脉曲张破裂出血、HRS等肝硬化并发症的治疗。然而在临床实践中，对特利加压素的最佳剂量、疗程、停药时机，以及药物不良反应的监测和处理等问题仍存有争议。

一、共识的形成方法

中华医学会消化病学分会肝胆疾病学组和中国研究型医院学会肝病专业委员会首先根据专家的研究方向、意愿，以及在肝硬化管理领域的学术影响力，选定专家组成员，主要包括消化内科、肝病、感染性疾病、外科和临床药学领域的专家。专家组的主要成员负责设计本部临床实践指导的产生流程并制定10 个议题（表1）。执笔专家将“liver cirrhosis”和“terlipressin”作为主题词，于 2021 年 3 月在PubMed数据库中检索文献，系统回顾当前相关证据，围绕这10个议题的背景撰写本部临床实践指导的初稿，在2021年3月通过电子邮件将初稿发送给全体成员。专家组的每个成员都可以使用PubMed数据库独立地进行相关文献的检索，以评估这些实践指导声明的合理性，同时提出意见。执笔专家对专家组成员所提出的意见进行点对点回复，讨论后进行相应修改。2021年9月7日，召开了全体成员的线上会议，对修改后的实践指导声明进行逐条汇报和讨论；基于德尔菲（Delphi）流程^[13]，要求所有成员逐条说明他们是否同意每条声明；若不同意，则需说明理由。执笔专家对会议所讨论的内容进行全程记录，并再次修订稿件。随后，将更新版的稿件发送给全体成员，以达成一致意见。本部临床实践指导遵循指南研究与评价系统（appraisal of guidelines，research and evaluation，AGREE）报告清单^[14]。值得注意的是，临床实践指导与临床实践指南不同。前者旨在帮助临床医师了解最新循证医学证据，为患者实施更科学的治疗方案，提出的仅为实践指导声明；后者需通过证据推荐分级的评估、制定与评价（grading of recommendations assessment， development and evaluation；GRADE）分级系统对推荐意见的质量和推荐强度进行分级。此外，待未来积累更多的临床实践经验和高质量证据后，需对这些声明加以更新。

二、血管加压素及其类似物的作用机制

血管加压素及其类似物主要作用于V受体，主要包括V1和V2受体。V1受体主要分布在血管平滑肌和子宫平滑肌细胞，被激活后促使血管和子宫平滑肌收缩，提高血管阻力和子宫收缩力。血管加压素通过激活V1受体升高血压，减少内脏血流，增加有效循环血容量和心输出量^[15-16]。V2受体主要分布在肾脏集合管基底侧，血管加压素通过激活V2受体，促使水通道蛋白合成，并嵌入肾脏集合管管腔侧的细胞膜，使集合管对“自由水”的通透性增高，增加了对水的重吸收，从而发挥抗利尿作用^[15]。临床上应用的血管加压素及其类似物主要包括垂体后叶素、抗利尿激素（精氨酸加压素）、去氨加压素和特利加压素（甘氨酸加压素）。其中，垂体后叶素和特利加压素对V1受体选择性较强，常用于内脏出血的止血^[17-18]；而抗利尿激素和去氨加压素对V2受体选择性较强，常用于治疗中枢性尿崩症^[19]。由于垂体后叶素更易引起不良反应，目前常用于治疗肝硬化并发症的加压素类似物为特利加压素^[20-21]。

特利加压素，化学式C₅₂ H₇₄ N₁₆ O₁₅ S₂ ，分子量为1 227.37，是人内源性加压素的人工合成类似物，以赖氨酸替代内源性加压素肽链中第8位的精氨酸，同时在半胱氨酸处增加了由3个甘氨酸组成的氨基酸支链。特利加压素进入体内后经蛋白酶降解为活性产物赖氨酸加压素发挥药理作用，其平均血浆半衰期为（24±2）min。特利加压素与V1受体的亲和力是V2受体的6倍^[22]，通过作用于V1受体导致内脏血管收缩，降低门静脉压力；同时，可增加肾血流量^[23]。

三、特利加压素在肝硬化并发症的临床应用

1. 肝硬化伴食管胃静脉曲张出血

指导声明1 推荐特利加压素用于治疗肝硬化急性食管胃静脉曲张出血。

急性消化道出血是肝硬化常见的严重并发症之一，食管胃静脉曲张出血是其最常见的病因^[24]。特利加压素已被推荐用于肝硬化伴急性食管胃静脉曲张出血的一线药物治疗^[25-27]。早在1990年，一项随机、双盲、安慰剂对照试验就曾探讨了特利加压素在肝硬化伴急性食管静脉曲张出血患者中的应用价值^[28]。共60例患者被随机分配至特利加压素组（29例）和安慰剂组（31例）；结果发现，特利加压素在出血控制率方面优于安慰剂组（90%比59%，P<0.01）^[28]。此后，多项随机对照试验相继证实了特利加压素治疗肝硬化急性食管胃静脉曲张出血的疗效^[27，29-30]。近来，一项meta分析纳入了30项随机对照试验，共包含3 344例肝硬化伴急性食管胃静脉曲张出血患者，比较了特利加压素与安慰剂、垂体后叶素、生长抑素、奥曲肽、内镜治疗及球囊压迫止血等治疗的有效性和安全性^[31]。与安慰剂相比，特利加压素可提高出血控制率并显著降低病死率，但特利加压素控制出血的疗效与垂体后叶素、生长抑素和奥曲肽差异无统计学意义；特利加压素所导致的不良反应发生率低于垂体后叶素（OR＝0.15，P＝0.02），但高于生长抑素（OR＝2.44，P＝0.04）；内镜下静脉曲张套扎术联合特利加压素治疗5 d内再出血率低于单用特利加压素（ OR ＝14.46，P＝0.01）；与球囊压迫止血相比，特利加压素治疗30 d再出血率较低（OR＝0.05，P<0.01）^[31]。此外，既往研究表明，特利加压素联合奥曲肽或生长抑素并未产生协同降低门静脉高压的作用^[32-33]。欧洲肝病学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）和美国肝病学会指南推荐，特利加压素的常用剂量为2 mg/次，每4 h 1次，静脉注射，持续2～5 d^[27，29-30]。有研究表明，持续静脉输注特利加压素可以使降低门静脉压力的作用更加平稳，防止用药间期门静脉压力反弹，提高治疗成功率^[34-35]。结合我国临床实践情况^[36]，推荐首次剂量为4 h内1～2 mg，缓慢静脉注射（注射时间需＞1 min）或静脉持续输注；维持剂量为1～2 mg/次，每6 h 1次，静脉持续输注，持续3～5 d，可根据出血严重情况和患者状态调整用药剂量和时长，一般用药时长≤5 d，每日最大剂量≤150 μg/kg。

指导声明2 对于肝硬化急性消化道出血患者，若怀疑出血来源为食管胃静脉曲张破裂，则可在内镜检查前考虑使用特利加压素。

肝硬化患者中，一部分消化道出血的原因为非静脉曲张性，包括消化性溃疡、门静脉高压性胃病、胃和十二指肠黏膜糜烂性疾病等^[37]。内镜检查是明确消化道出血原因的最重要手段^[38]。然而，在临床实践中，并非所有急性消化道出血患者都接受了急诊内镜检查，尤其是在一些缺少内镜设备和/或经验丰富的内镜医师的基层医院。真实世界研究也显示，急性消化道出血患者中60%～80%接受了内镜检查^[39-40]。因此，仍有一部分急性消化道出血的原因未能明确。虽然急性非静脉曲张性消化道出血的一线治疗药物为高剂量质子泵抑制剂^[41-43]，但考虑到肝硬化患者的急性消化道出血60%以上为食管胃静脉曲张破裂所致^[44-45]，故临床医师在接诊尚未明确病因的肝硬化急性消化道出血患者时也常立即予以血管活性药物治疗^[27，46]，在内镜检查后再调整治疗方案。实际上，诸多临床试验的研究设计也明确提到，肝硬化伴急性消化道出血患者在内镜检查前应接受血管活性药物治疗^[47-49]。因此，肝硬化急性消化道出血原因未知的情况下，如在内镜检查前或未行内镜检查，可考虑应用特利加压素治疗。

指导声明3 对于肝硬化急性消化道出血合并肾功能不全患者，可优先考虑使用特利加压素。

肾损伤是肝硬化伴急性消化道出血患者的常见并发症之一，发生率为16%～25%^[50-51]。肾损伤可显著增加肝硬化急性消化道出血患者的死亡风险，短期死亡率可达37%～55%^[51-53]。既往研究表明，肝硬化伴急性消化道出血患者应用特利加压素期间血清胱抑素C水平显著下降^[54]；相比之下，奥曲肽和生长抑素并不能改善肝硬化患者的肾功能^[55-57]。一项多中心、回顾性研究发现，特利加压素与生长抑素或奥曲肽比较，可降低肝硬化急性消化道出血合并肾功能不全（血清肌酐浓度>133 mmol/L）患者的院内死亡率（3.6% 比20.0%，P＝0.04）^[58]。另一项回顾性研究表明，肝硬化食管静脉曲张出血合并肾功能损伤患者中，特利加压素治疗组30 d死亡率为42.3%，而生长抑素治疗组为52.6%，但差异无统计学意义（HR＝1.49，P＝0.09）^[59]。因此，对于肝硬化急性消化道出血合并肾功能不全患者，可考虑优先应用特利加压素治疗。

2. HRS

指导声明4 推荐特利加压素用于1型HRS的治疗。

肝硬化患者病程后期出现的HRS主要与肝硬化患者内脏血管舒张导致的有效动脉血容量减少、平均动脉压降低、交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，以及半胱氨酰白三烯、血栓素A2、F2-异前列烷和内皮素-1等影响肾血流量或肾小球微循环血流动力学的血管活性介质合成增加有关^[60]。HRS的传统定义将其分为1型和2型，1型HRS表现为血清肌酐浓度在2周内较基线值翻倍升高，且>226 μmol/L；2型HRS表现为中度肾衰竭（血清肌酐浓度为133～226 μmol/L），且病情稳定或疾病进程缓慢^[61]。随着对急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）认识的不断深入，国际腹水俱乐部（International Club Ascites，ICA）在2015年更新了肝硬化AKI的诊断标准：48 h内血清肌酐浓度升高>26.5 μmol/L或在前7 d内血清肌酐浓度超过基线水平的50%^[62]。AKI分为3期，1期为与基线值相比，血清肌酐浓度升高≥26.5 μmol/L或升高至基线值的1.5～2.0倍；2期为血清肌酐浓度超过基线值的2.0～3.0倍；3期为血清肌酐浓度超过基线值的3.0倍，或者血清肌酐≥353.6 μmol/L并且急进性升高≥26.5 μmol/L或开始肾脏替代治疗^[62]。ICA也提出了HRS-AKI的定义：AKI进展至2期或3期，同时符合HRS的诊断标准^[61-62]；并在2019年将HRS重新分为HRS-AKI（即1型HRS）与HRS-非AKI（即2型HRS）^[63]。然而，目前有关HRS治疗的临床证据多基于传统HRS分型。

特利加压素可降低循环中的肾素浓度，减少血管紧张素Ⅱ合成，从而提高肾脏血流灌注和肾小球滤过率，因此，可用于HRS的治疗^[60，64-65]。有研究表明，包含特利加压素的循证治疗方案可改善HRS患者的生存情况^[66]。目前，至少有20项meta分析^[67-86]和20项随机对照试验^[87-106]探讨了特利加压素在HRS患者中的疗效。总体而言，与未治疗或安慰剂相比，特利加压素可显著改善1型HRS患者的肾功能和预后；与去甲肾上腺素、多巴胺、奥曲肽、米多君联合奥曲肽相比，生存率和不良反应发生率差异均无统计学意义，但特利加压素在改善HRS方面显著优于奥曲肽、米多君联合奥曲肽。真实世界研究也提示，特利加压素是最常用于治疗HRS的血管活性药物，其对轻度肾损伤患者的总体治疗应答率也显著高于其他血管活性药物^[107]。

目前，EASL指南推荐特利加压素在HRS患者中的起始剂量为0.5～1.0 mg/次，每4～6 h 1次，静脉注射；若血清肌酐浓度下降幅度小于基线值的25%，剂量可渐次递增，最大剂量为2.0 mg/次，每4～6 h 1次，静脉注射，直至血清肌酐下降至<133 μmol/L^[25]。一项随机对照试验表明，静脉持续输注的给药方式可改善患者的耐受性，且可通过更低剂量达到同样的疗效^[108]。考虑到药物安全性和我国临床实践情况^[109]，推荐起始剂量为1～2 mg/次，每12 h 1次，静脉持续输注，可根据尿量和血清肌酐浓度变化，酌情调整剂量。

3.肝硬化伴腹水

指导声明5 对于肝硬化伴重度腹水或难治性腹水患者，若利尿剂无效或无法耐受利尿剂相关不良反应，则可考虑使用特利加压素。

肝硬化腹水主要与门静脉高压继发的内脏血管舒张、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感-肾上腺系统激活，以及抗利尿激素分泌增多导致的体内水钠潴留相关，也与肝脏合成白蛋白的能力降低导致的血浆渗透压下降相关^[110]。肝硬化腹水治疗方法主要包括限盐、限水、应用利尿剂、腹腔穿刺、腹膜透析、经颈静脉肝内门体静脉分流术、肝移植等^[110]。目前，已有多项小样本量研究探讨了特利加压素治疗非难治性腹水^[111-113]和难治性腹水^[113-117]的疗效，并且特利加压素可能有助于改善肝硬化腹水患者的血流动力学状态、增加尿量，进而改善腹水。一项多中心研究表明，人血白蛋白与特利加压素联合应用治疗难治性腹水可以起到协同作用，这可能是由于人血白蛋白增强了特利加压素的缩血管作用^[115]。另有一项基于国内15个省市30家医院的33位消化病和肝病专家进行的问卷调查显示，29位专家曾应用过特利加压素治疗肝硬化腹水，并肯定其临床疗效；用药时机主要包括利尿剂治疗未能改善腹水的严重程度（82.76%，24/29）、治疗期间发生肾损伤（82.76%，24/29）、少尿（20.69%，6/29）^[118]。然而，尚未见研究探讨特利加压素在肝硬化伴腹水但无肾功能不全患者中预防AKI和/或HRS发生的价值^[119]。特利加压素在肝硬化伴腹水患者中的使用剂量尚未得到统一。基于用药安全性考虑，推荐参照特利加压素在HRS患者中的用药剂量为1 mg/次，每12 h 1次，静脉持续输注。

4.腹腔穿刺大量（>5 L）放腹水后循环功能障碍

指导声明6 推荐特利加压素用于预防肝硬化伴腹水量患者腹腔穿刺大量（>5 L）放腹水后出现的循环功能障碍。

穿刺后循环功能障碍（post-paracentesis circulatory dysfunction，PPCD）指腹腔穿刺大量（>5 L）放腹水后6 d内患者血浆肾素活性较基线上升>50%^[120]，主要与抽放腹水后动脉毛细血管过度扩张有关^[121]，可导致腹水更快地重新蓄积，引发低钠血症及肾功能不全，缩短生存期^[60，110]。人血白蛋白是预防PPCD的一线药物^[122]。当抽放腹水体积>5 L时，建议每抽放1 L腹水后，输注8 g人血白蛋白^[110]。有研究表明，特利加压素也可预防PPCD发生。一项随机对照试验将接受腹腔穿刺大量放腹水的肝硬化患者随机分为特利加压素组（20例）和人血白蛋白组（20例）；特利加压素组患者在腹腔穿刺第0、8、16小时各给予特利加压素1 mg，静脉注射；特利加压素组与人血白蛋白组治疗后4～6 d的血浆肾素活性和血浆醛固酮浓度均显著改善，两组预防PPCD疗效相当^[123]。另一项随机对照试验共纳入了20例接受腹腔穿刺放腹水的肝硬化患者，特利加压素组患者在腹腔穿刺第0、8、16小时分别给予特利加压素1 mg，静脉注射；特利加压素组和人血白蛋白组之间的基线血浆肾素浓度差异无统计学意义（P＝0.61），两组治疗后4～6 d血浆肾素浓度的变化也无统计学意义（P＝0.39）^[124]。基于当前证据，推荐特利加压素用于预防PPCD的剂量为腹腔穿刺第0、8、16小时分别给予1 mg，静脉注射。

5.肝硬化伴细菌感染

指导声明7 对于肝硬化伴细菌感染患者，可考虑使用特利加压素改善全身血流动力学状态及微循环和组织灌注。

肝硬化患者发生细菌性感染的风险比普通人群高4～5倍^[125-128]，有25%～35%的肝硬化患者入院时或住院期间会出现细菌感染^[129]。细菌感染也可导致失代偿期肝硬化患者的死亡风险升高4倍，30 d病死率高达30%，1年病死率达63%^[130-131]。自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）和尿路感染是肝硬化患者最常见的感染类型，其次是肺炎、皮肤和软组织感染、菌血症和感染性休克^[129]。目前，抗菌药物是防治肝硬化伴细菌感染的主要方法^[129]。对于发生感染性休克的非肝硬化患者，特利加压素可通过激活V1受体，引起动脉血管收缩，升高血压，降低心率，进而改善血流动力学状态^[132-133]。近年的研究也提示，特利加压素可能对肝硬化伴或不伴血流动力学不稳定的细菌感染患者均具有一定的疗效。一项随机对照试验共纳入了200例肝硬化伴SBP且血清总胆红素>4 mg/dl （1 mg/dl=17.1 μmol/L）或血清肌酐浓度>1 mg/dl（1 mg/dl＝88.4 μmol/L）的患者，在接受标准的抗生素治疗基础上分为特利加压素组、人血白蛋白组、小剂量人血白蛋白联合特利加压素组和米多君组，每组50例，特利加压素的给药剂量为1 mg/次，每6 h 1次，静脉注射，持续1～3 d；与治疗前相比，各组在治疗后均获得改善（均P<0.01）；与人血白蛋白组和米多君组相比，特利加压素组和小剂量白蛋白联合特利加压素组可降低心输出量和门静脉血流量，增加全身血管阻力，但各组间的院内死亡率和30 d死亡率差异均无统计学意义^[134]。另一项随机对照试验纳入了84例肝硬化伴脓毒性休克的患者，特利加压素组和去甲肾上腺素组各42例；每隔15 min调整1次特利加压素的给药速率，以维持平均动脉压≥65 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），输注速率为1.3～5.2 μg/min（即24 h内给药总量为2～8 mg）；与去甲肾上腺素组相比较，特利加压素组患者48 h内平均动脉压达标率（69.1%比92.9%，P<0.01）、48 h 生存率（71.4% 比 95.2%， P<0.01）、48 h内休克改善率（11.9%比33.3%， P＝0.02）和静脉曲张出血发生率（9.5%比0，P＝0.01）均更优，但两组28 d 生存率差异无统计学意义（16.3% 比 26.2%， P＝0.17）^[135]。综上所述，对于肝硬化伴细菌感染患者，在抗生素治疗的基础上，可考虑给予特利加压素治疗，推荐剂量为1 mg/次，每6 h 1次，静脉注射，持续1～3 d；对于肝硬化伴脓毒性休克的患者，根据平均动脉压的变化随时调整剂量。

6.肝切除术

指导声明8 特利加压素可降低肝切除术中和术后门静脉压力，且有助于减少术中失血量和输血需求。

肝细胞癌是常见的癌症之一，其常继发于肝硬化^[136-137]。外科手术切除是肝细胞癌有效的治疗手段之一^[138]。肝硬化门静脉高压可增加肝切除术后并发症的发生风险，导致预后不良^[139-140]。近年的研究表明，特利加压素可能有助于降低围手术期肝切除术患者的门静脉压力。一项随机、双盲、对照试验探讨了肝胆外科手术中应用特利加压素对外周和内脏血流动力学状态和失血量的影响；共纳入了50例接受肝胆外科手术的患者，随机分为特利加压素组（25例，其中13例为肝切除术）和安慰剂组（25例，其中14例为肝切除术），术中和术后4 h内分别给予特利加压素和0.9%氯化钠溶液；特利加压素的首次剂量为30 min内1 mg，静脉注射，此后以2 μg·kg^－1 ·h^－1静脉持续输注，至术后4 h；两组患者的术中中心静脉压中位数比较差异无统计学意义（12.4 mmHg比12.6 mmHg，P＝0.84），但特利加压素可显著降低术中门静脉压力[（15.96±6.55）mmHg比（16.48±5.04）mmHg， P<0.05]，减少术中失血量[（842.0±145.5）ml 比（1 065.7±202.0）ml， P<0.01]，提升平均动脉压 [（88.7±7.2） mmHg 比（83.9±7.0）mmHg， P＝0.02]^[141]。另一项随机对照试验也探讨了特利加压素对肝切除术中失血量和输血需求的影响；共纳入了84例接受2个肝段以上的肝切除术的患者，随机分为特利加压素组（42 例，其中 19 例肝硬化）和安慰剂组（42例，其中12例肝硬化），术中分别给予特利加压素和0.9% 氯化钠溶液；特利加压素的首次剂量为30 min内1 mg，静脉注射，此后以2 μg·kg－1·h－1静脉持续输注，直至术后4 h；特利加压素组患者的术中中心静脉压显著高于安慰剂组[（8.1±3.6）mmHg比（5.9±3.7）mmHg，P＝0.01]，但特利加压素可显著减少术中失血量[（1 351±887）ml比（1 892±889）ml，P<0.01]和输血需求（30%比64%，P <0.01）^[142]。此外，一项国内探索性研究评估了特利加压素对肝切除术后门静脉压力及肝衰竭发生的影响；共纳入了65例接受3个肝段以上的肝切除术且术后门静脉压力>12 mmHg的患者，分为特利加压素组（46例，其中31例肝硬化）和对照组（19例，其中10例肝硬化）；特利加压素的剂量为每24 h 2 mg，静脉持续输注至术后第4天；结果显示特利加压素可降低术后门静脉压力，降低肝衰竭发生率（26%比53%，P＝0.04）^[143]。另外一项随机对照试验也探讨了特利加压素对大范围肝切除术术后并发症的预防价值；共纳入了150例接受大范围肝切除术的患者，随机分为特利加压素组（75例，其中15例为肝硬化）和安慰剂组（75例，其中14例为肝硬化）；特利加压素的首次剂量为1 mg，静脉持续输注（总输注时间需>2 h），维持剂量为每6 h 1 mg，静脉持续输注至术后第5天；特利加压素并未显著预防术后肝脏相关并发症的发生，且特利加压素组患者术后急性肾损伤的发生率低于安慰剂组，但差异无统计学意义（6.5% 比 22.6%，P＝0.15）^[144]。也有meta分析显示，特利加压素可提升接受肝切除术的非肝硬化患者的围手术期平均动脉压，缩短重症监护病房的住院时间^[145]。

值得注意的是，上述研究中特利加压素的用药剂量相对较大，但药物相关的不良反应少见。此外，尽管特利加压素可以降低术中门静脉压力、失血量、输血量和术后门静脉压力，但目前的证据不支持使用特利加压素预防肝切除术患者的并发症。因此，本实践指导暂无法对接受肝切除术的患者使用特利加压素提出明确的指导性建议。

7.肝移植术

指导声明9 特利加压素可用于改善肝移植术后全身血流动力学状态和肾功能。

肝移植是终末期肝硬化的主要治疗手段^[25，146]。AKI是肝移植术后的常见并发症之一^[147]，发生率为20%～90%，且可显著影响肝移植患者的预后^[148-151]。肝移植术后发生AKI的原因主要包括失血过多、低血压、脓毒症和应用钙调神经磷酸酶抑制剂^[150-151]。预防肝移植术后AKI发生的措施主要包括严密筛查肝移植患者术前肾功能状态、术后定期监测肾功能并调整钙调神经磷酸酶抑制剂的用量^[152-153]。近年的证据表明，特利加压素有助于改善血流动力学状态、预防肝移植患者术后AKI。一项随机、双盲、对照试验共纳入了41例接受肝移植术的终末期肝病患者，分为特利加压素组（21例）和对照组（20例），术中和术后72 h内分别给予特利加压素和0.9%氯化钠溶液；特利加压素的首次剂量为30 min内1 mg，静脉注射，此后以2 μg·kg－1·h－1维持静脉持续输注，直至术后72 h。特利加压素组的术后AKI发生率（P＝0.04）、术后腹水引流量（P<0.05）和住院时长（P＝0.03）均低于对照组^[154]。另一项随机对照试验共纳入了80例接受肝移植的终末期肝病患者，分为特利加压素组（40例）和对照组（40例），特利加压素组患者在术中和术后72 h内接受特利加压素输注；术中特利加压素的用药剂量为3 μg·kg－1·h－1，静脉持续输注至术毕；此后为1.5 μg·kg－1·h－1，静脉持续输注至术后72 h；与对照组相比，特利加压素可提高平均动脉压[（47.8±4.8）mmHg比（56.7±6.0）mmHg]和外周血管阻力[（425.0±26.1）dynes·s·cm^－5比（723.0±46.8）dynes·s·cm^－5 ]，降低心率[（102.6±4.6）次/min比（91.5±5.7）次/min]、心输出量[（8.8±0.6） L/min 比（6.9±0.3） L/min]、肝血管阻力指数（0.730±0.043 比 0.682±0.042）、肾血管阻力指数（0.733±0.040 比 0.680±0.050）、门静脉血流量[（1 807.61±239.62）ml/s 比（1 402.38±397.26）ml/s]和血清肌酐浓度[（1.22±0.31）mg/dl 比（1.02±0.29）mg/dl，均 P<0.01]^[155]。同样，一项随机对照试验共纳入了30例接受活体肝移植的患者，分为特利加压素组（15例）和对照组（15例），术中和术后48 h内分别给予特利加压素和0.9%氯化钠溶液；特利加压素的首次剂量为30 min内1 mg，静脉注射，此后为2 μg·kg－1·h－1，静脉持续输注，至术后 48 h；特利加压素组术中门静脉压力显著降低（P <0.01），但对照组术中门静脉压力未显著降低。特利加压素组的平均动脉压和外周血管阻力均显著高于对照组[分别为（81.3±12.3） mmHg比（71.4±16.8） mmHg，（736.7±194.2）dynes·s·cm^－5 比（557.2±204.0）dynes·s·cm^－5 ，均 P<0.05]，术后48 h的血清肌酐浓度（ P<0.05）和胱抑素C水平（ P<0.05）均显著低于对照组^[156]。基于当前研究证据和用药安全性考虑，建议特利加压素用于肝移植患者的首次剂量为30 min内1 mg，静脉注射；此后维持剂量为每12 h 1 mg，静脉持续输注，于术中应用并持续至术后2～3 d。

四、特利加压素相关的不良反应

指导声明10 特利加压素引起的不良反应主要包括胃肠道反应、电解质紊乱、心血管系统和呼吸系统不良事件等，常可通过药物减量、停药或对症治疗后好转。

1. 胃肠道反应：特利加压素最常见的胃肠道不良反应包括恶心、腹痛和腹泻^[85]，发生率为14%～80%^[86，157]，其主要与特利加压素引起的胃肠道平滑肌痉挛和/或内脏血管收缩有关^[157-158]。若用药期间发生较严重的胃肠道症状，可酌情减量，甚至停药，予解痉药物等对症处理。动物实验表明，局部电刺激可有效逆转加压素类药物引起的胃平滑肌痉挛^[159]，但仍需人体试验进一步证实。

2. 电解质紊乱：特利加压素引起电解质紊乱的机制可能与其激活肾脏V2受体，产生抗利尿作用相关^[160]。早在1998年就有研究报道特利加压素可能会导致肝硬化伴消化道出血患者发生低钾血症^[161]。但更多的研究提示特利加压素可能诱发肝硬化患者发生低钠血症，特利加压素治疗期间血钠浓度<130 mmol/L的发生风险为 0～6%^[162-163]，血钠浓度下降幅度>5 mmol/L 的发生率为30%～60%^[164-167]。既往研究表明，开始特利加压素治疗时肝功能较好、基线血钠浓度较高，以及特利加压素治疗持续时间较长的患者发生低钠血症的风险更高^[168-169]。此外，非甾体抗炎药可通过抑制前列腺素合成而增强位于肾小管的加压素受体敏感性，从而增加对水的重吸收，进而使特利加压素诱发低钠血症的风险升高^[170]。特利加压素引起的电解质紊乱多可在停药后恢复。然而，由于重度低钠血症可能会造成预后不良，因此，在特利加压素用药期间需要密切监测血钠浓度，可酌情通过限制液体摄入、输注高渗氯化钠溶液等方式以改善低钠血症^[25，171]。

3. 心血管不良事件：特利加压素导致的心血管不良事件主要包括心肌缺血、心律失常，这可能与特利加压素引起的心脏后负荷增加、射血分数降低、心动过缓和心输出量减少有关^[172]，发生率为11.1%^[85]。若发生上述心血管不良事件，应减少用药剂量，并严密监测心功能指标，必要时停药。与静脉注射相比，静脉持续输注特利加压素可降低心血管不良事件的发生率^[173]。也有肝硬化患者接受特利加压素治疗后突发心动过速、胸痛，结合心肌酶和超声心动图等检查结果，最终诊断为短暂性左心室心尖气球膨胀综合征；停药后，症状迅速缓解^[174]。

4. 呼吸系统不良事件：特利加压素导致的呼吸系统不良事件主要包括呼吸困难、呼吸窘迫等^[87，91]，这可能与特利加压素引起的肺血管收缩而导致氧气交换障碍有关^[175]，发生率为10.1%^[85]。最近北美洲一项多中心随机对照试验探讨了特利加压素治疗肝硬化伴1型HRS的疗效，该研究共纳入了300例患者，发现特利加压素组呼吸衰竭的发生率高于安慰剂组（10% 比 3%），发生呼吸衰竭的患者预后更差^[106]。然而，这不能除外该试验在治疗1型HRS时使用了高剂量的人血白蛋白所致。若用药期间发生呼吸困难或呼吸衰竭，应立即停药，给予吸氧并应用舒张支气管药物，必要时采取机械通气等。

5. 其他：特利加压素还可引起皮肤及皮下组织缺血^[176]，可能与其对全身循环系统的缩血管作用有关^[177]，发生率低于5%^[178-180]。发生缺血的部位主要包括头部、乳房、腹壁、小肠、阴囊和四肢^{[158，177，181-184]}。SBP和长期饮酒史可能会增加缺血性并发症的发生风险与严重程度^{[178，185-186]}。若用药期间出现严重缺血性并发症，则应立即停药，并应用扩血管药物，以改善缺血部位的血液循环^[187]。此外，有研究报道了急性肝衰竭伴重度肝性脑病患者应用特利加压素可加重颅内水肿，升高颅内压^[188]。这可能是因为特利加压素作用于脑血管V2受体，引起脑血管阻力降低、脑血流量增加^[189]。故此类人群应用特利加压素时应格外谨慎，若用药期间出现颅内压力升高，应及时停药，并给予降颅内压的药物治疗。

五、有待进一步解决的问题

①肾功能不全显著影响肝硬化伴急性消化道出血患者的预后，未来应进一步探讨特利加压素对肝硬化伴急性消化道出血合并肾功能不全的患者的肾功能及预后的影响。②特利加压素可显著改善肝硬化伴1型HRS患者的肾功能，但对此类患者生存的影响尚存争议。未来应进一步探讨特利加压素对肝硬化伴1型HRS患者预后的影响，并明确其用药的最佳时机和人群。另外，未来也应进一步探讨特利加压素在肝硬化伴重度或顽固性腹水但无HRS的患者中对腹水治疗及预防肾损伤的价值。③肝切除术后并发症可显著影响预后。未来应阐明特利加压素预防肝切除术后并发症的作用，并进一步明确药物用法用量。④早期监测和预防特利加压素可能引起的不良反应可以大大提高其用药安全性，有助于进一步推广其在肝硬化患者中的应用。未来应进一步探讨如何监测、预防和处理特利加压素相关不良反应。